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  生化笔记--沈同(适用第2版及第3版)第八章 糖代谢           ★★★ 【字体:
生化笔记--沈同(适用第2版及第3版)第八章 糖代谢
作者:未知 文章来源:医学全在线 更新时间:2006-7-17

 

 
 

                               自养生物
                   分解代谢
    糖代谢包括                 异养生物
                               自养生物
                   合成代谢
                               异养生物
                               能量转换(能源)
糖代谢的生物学功能
                               物质转换(碳源)
可转化成多种中间产物,这些中间产物可进一步转化成氨基酸、脂肪酸、核苷酸。
糖的磷酸衍生物可以构成多种重要的生物活性物质:NAD、FAD、DNA、RNA、ATP。
分解代谢:酵解(共同途径)、三羧酸循环(最后氧化途径)、磷酸戊糖途径、糖醛酸途径等。
合成代谢:糖异生、糖原合成、结构多糖合成以及光合作用。
分解代谢和合成代谢,受神经、激素、别构物调节控制。
第一节   糖酵解  glycolysis
一、 酵解与发酵
1、 酵解 glycolysis  (在细胞质中进行)
酵解酶系统将Glc降解成丙酮酸,并生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中Glc分解产生能量的共同代谢途径。
在好氧有机体中,丙酮酸进入线粒体,经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和H2O,产生的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水,所以酵解是三羧酸循环和氧化磷酸化的前奏。
若供氧不足,NADH把丙酮酸还原成乳酸(乳酸发酵)。
2、 发酵fermentation
厌氧有机体(酵母和其它微生物)把酵解产生的NADH上的氢,传递给丙酮酸,生成乳酸,则称乳酸发酵。
若NAPH中的氢传递给丙酮酸脱羧生成的乙醛,生成乙醇,此过程是酒精发酵。
有些动物细胞即使在有O2时,也会产生乳酸,如成熟的红细胞(不含线粒体)、视网膜。


二、 糖酵解过程(EMP)
Embden-Meyerhof Pathway ,1940
在细胞质中进行
1、 反应步骤
P79  图 13-1 酵解途径,三个不可逆步骤是调节位点。
(1)、 葡萄糖磷酸化形成G-6-P
反应式

此反应基本不可逆,调节位点。△G0= - 4.0Kcal/mol使Glc活化,并以G-6-P形式将Glc限制在细胞内。
催化此反应的激酶有,已糖激酶和葡萄糖激酶。
激酶:催化ATP分子的磷酸基(r-磷酰基)转移到底物上的酶称激酶,一般需要Mg2+或Mn2+作为辅因子,底物诱导的裂缝关闭现象似乎是激酶的共同特征。
P 80 图13-2己糖激酶与底物结合时的构象变化

已糖激酶:专一性不强,可催化Glc、Fru、Man(甘露糖)磷酸化。己糖激酶是酵解途径中第一个调节酶,被产物G-6-P强烈地别构抑制。
葡萄糖激酶:对Glc有专一活性,存在于肝脏中,不被G-6-P抑制。Glc激酶是一个诱导酶,由胰岛素促使合成,
肌肉细胞中已糖激酶对Glc的Km为0.1mmol/L,而肝中Glc激酶对Glc的Km为10mmol/L,因此,平时细胞内Glc浓度为5mmol/L时,已糖激酶催化的酶促反应已经达最大速度,而肝中Glc激酶并不活跃。进食后,肝中Glc浓度增高,此时Glc激酶将Glc转化成G-6-P,进一步转化成糖元,贮存于肝细胞中。

(2)、 G-6-P异构化为F-6-P
反应式:
由于此反应的标准自由能变化很小,反应可逆,反应方向由底物与产物的含量水平控制。
此反应由磷酸Glc异构酶催化,将葡萄糖的羰基C由C1移至C2 ,为C1位磷酸化作准备,同时保证C2上有羰基存在,这对分子的β断裂,形成三碳物是必需的。
(3)、 F-6-P磷酸化,生成F-1.6-P
反应式:

此反应在体内不可逆,调节位点,由磷酸果糖激酶催化。
磷酸果糖激酶既是酵解途径的限速酶,又是酵解途径的第二个调节酶
(4)、 F-1.6-P裂解成3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮(DHAP)
反应式:

该反应在热力学上不利,但是,由于具有非常大的△G0负值的F-1.6-2P的形成及后续甘油醛-3-磷酸氧化的放能性质,促使反应正向进行。同时在生理环境中,3-磷酸甘油醛不断转化成丙酮酸,驱动反应向右进行。
该反应由醛缩酶催化,反应机理
     P 83

(5)、 磷酸二羟丙酮(DHAP)异构化成3-磷酸甘油醛
反应式:(注意碳原子编号的变化)

由磷酸丙糖异构酶催化。
已糖转化成3-磷酸甘油醛后,C原子编号变化:F-1.6-P的C1-P、C6-P都变成了3-磷酸甘油醛的C3-P

图解:
(6)、 3-磷酸甘油醛氧化成1.3—二磷酸甘油酸
反应式:

由磷酸甘油醛脱氢酶催化。
此反应既是氧化反应,又是磷酸化反应,氧化反应的能量驱动磷酸化反应的进行。
反应机理:
   P84    图 13-4  3-磷酸甘油醛脱氢酶的催化机理

碘乙酸可与酶的-SH结合,抑制此酶活性,砷酸能与磷酸底物竞争,使氧化作用与磷酸化作用解偶连(生成3-磷酸甘油酸)
(7)、 1.3—二磷酸甘油酸转化成3—磷酸甘油酸和ATP
反应式:

由磷酸甘油酸激酶催化。
这是酵解过程中的第一次底物水平磷酸化反应,也是酵解过程中第一次产生ATP的反应。
一分子Glc产生二分子三碳糖,共产生2ATP。这样可抵消Glc在两次磷酸化时消耗的2ATP。
(8)、 3—磷酸甘油酸转化成2—磷酸甘油酸
反应式:

磷酸甘油酸变位酶催化,磷酰基从C3移至C2。
(9)、 2—磷酸甘油酸脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸
反应式:

烯醇化酶
2—磷酸甘油酸中磷脂键是一个低能键(△G= -17.6Kj /mol)而磷酸烯醇式丙酮酸中的磷酰烯醇键是高能键(△G= -62.1Kj /mol),因此,这一步反应显著提高了磷酰基的转移势能。
(10)、 磷酸烯醇式丙酮酸生成ATP和丙酮酸。
反应式:

不可逆,调节位点。
由丙酮酸激酶催化,丙酮酸激酶是酵解途径的第三个调节酶,
这是酵解途径中的第二次底物水平磷酸化反应,磷酸烯醇式丙酮酸将磷酰基转移给ADP,生成ATP和丙酮酸

EMP总反应式:
1葡萄糖+2Pi+2ADP+2NAD+  →  2丙酮酸+2ATP+2NADH+2H++2H2O
2、 糖酵解的能量变化
P87  图  13-5  糖酵解途径中ATP的生成

无氧情况下:净产生2ATP(2分子NADH将2分子丙酮酸还原成乳酸)。
有氧条件下:NADH可通过呼吸链间接地被氧化,生成更多的ATP。
       1分子NADH→3ATP
       1分子FAD  →2ATP
因此,净产生8ATP(酵解2ATP,2分子NADH进入呼吸氧化,共生成6ATP)。
但在肌肉系统组织和神经系统组织:一个Glc酵解,净产生6ATP(2+2*2)。
★甘油磷酸穿梭:
2分子NADH进入线粒体,经甘油磷酸穿梭系统,胞质中磷酸二羟丙酮被还原成3—磷酸甘油,进入线粒体重新氧化成磷酸二羟丙酮,但在线粒体中的3—磷酸甘油脱氢酶的辅基是FAD,因此只产生4分子ATP。

①:胞液中磷酸甘油脱氢酶。
②:线粒体磷酸甘油脱氢酶。
       《罗纪盛》P 259    P 260。
★苹果酸穿梭机制:
胞液中的NADH可经苹果酸脱氢酶催化,使草酰乙酸还原成苹果酸,再通过苹果酸—2—酮戊二酸载休转运,进入线粒体内,由线粒体内的苹果酸脱氢酶催化,生成NADH和草酰乙酸。
而草酰乙酸经天冬氨酸转氨酶作用,消耗Glu而形成Asp。Asp经线粒体上的载体转运回胞液。在胞液中,Asp经胞液中的Asp转氨酶作用,再产生草酰乙酸。
经苹果酸穿梭,胞液中NADH进入呼吸链氧化,产生3个ATP。
    图

苹果酸脱氢酶(胞液)
α—酮戊二酸转位酶
苹果酸脱氢酶(线粒体基质)
谷—草转氨酶
Glu—Asp转位酶
谷—草转氨酶
草酰乙酸:
苹果酸:
α—酮戊二酸:
3、 糖酵解中酶的反应类型
P88 表13-1  糖酵解反应


氧化还原酶(1种):3—磷酸甘油醛脱氢酶
转移酶(4种):己糖激酶、磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶、丙酮酸激酶
裂合酶(1种):醛缩酶
异构酶(4种):磷酸Glc异构酶、磷酸丙糖异构酶、磷酸甘油酸变位酶、烯醇化酶
三、 糖酵解的调节
参阅 P120 糖酵解的调节
糖酵解过程有三步不可逆反应,分别由三个调节酶(别构酶)催化,调节主要就发生在三个部位。
1、 已糖激酶调节
别构抑制剂(负效应调节物):G—6—P和ATP
别构激活剂(正效应调节物):ADP
2、 磷酸果糖激酶调节(关键限速步骤)
抑制剂:ATP、柠檬酸、脂肪酸和H+
激活剂:AMP、F—2.6—2P
ATP:细胞内含有丰富的ATP时,此酶几乎无活性。
柠檬酸:高含量的柠檬酸是碳骨架过剩的信号。
H+:可防止肌肉中形成过量乳酸而使血液酸中毒。
3、 丙酮酸激酶调节
抑制剂:乙酰CoA、长链脂肪酸、Ala、ATP
激活剂:F-1.6-P、
四、 丙酮酸的去路
1、 进入三羧酸循环
2、 乳酸的生成
在厌氧酵解时(乳酸菌、剧烈运动的肌肉),丙酮酸接受了3—磷酸甘油醛脱氢酶生成的NADH上的氢,在乳酸脱氢酶催化下,生成乳酸。

总反应:    Glc + 2ADP + 2Pi → 2乳酸 + 2ATP + 2H2O

动物体内的乳酸循环 Cori 循环:
     图

肌肉收缩,糖酵解产生乳酸。乳酸透过细胞膜进入血液,在肝脏中异生为Glc,解除乳酸积累引起的中毒。
Cori循环是一个耗能过程:2分子乳酸生成1分子Glc,消耗6个ATP。
3、 乙醇的生成
酵母或其它微生物中,经糖酵解产生的丙酮酸,可以经丙酮酸脱羧酶催化,脱羧生成乙醛,在醇脱氢酶催化下,乙醛被NADH还原成乙醇。
总反应:Glc+2pi+2ADP+2H+→2乙醇+2CO2+2ATP+2H20
在厌氧条件下能产生乙醇的微生物,如果有氧存在时,则会通过乙醛的氧化生成乙酸,制醋。
4、 丙酮酸进行糖异生
五、 其它单糖进入糖酵解途径
除葡萄糖外,其它单糖也可进行酵解
P 91  图 13-6  各种单糖进入糖酵解的途径
1.糖原降解产物G—1—P
2.D—果糖    有两个途径
3.D—半乳糖
4.D—甘露糖
第二节   三羧酸循环
葡萄糖的有氧氧化包括四个阶段。
①糖酵解产生丙酮酸(2丙酮酸、 2ATP、2NADH)
②丙酮酸氧化脱羧生成乙酰CoA
③三羧酸循环(CO2、H2O、ATP、NADH)
④呼吸链氧化磷酸化(NADH-----ATP)
三羧酸循环:乙酰CoA经一系列的氧化、脱羧,最终生成CO2、H2O、并释放能量的过程,又称柠檬酸循环、Krebs循环。

原核生物:①~④阶段在胞质中
真核生物:①在胞质中,②~④在线粒体中
一、 丙酮酸脱羧生成乙酰CoA
1、 反应式:


此反应在真核细胞的线粒体基质中进行,这是连接糖酵解与TCA的中心环节。
2、 丙酮酸脱氢酶系
丙酮酸脱氢酶系是一个十分庞大的多酶体系,位于线粒体膜上,电镜下可见。
E.coli丙酮酸脱氢酶复合体:
分子量:4.5×106,直径45nm,比核糖体稍大。
    酶                      辅酶           每个复合物亚基数
丙酮酸脱羧酶(E1)           TPP            24
二氢硫辛酸转乙酰酶(E2)     硫辛酸          24
二氢硫辛酸脱氢酶(E3)       FAD、NAD+     12
此外,还需要CoA、Mg2+作为辅因子
这些肽链以非共价键结合在一起,在碱性条件下,复合体可以解离成相应的亚单位,在中性时又可以重组为复合体。所有丙酮酸氧化脱羧的中间物均紧密结合在复合体上,活性中间物可以从一个酶活性位置转到另一个酶活性位置,因此,多酶复合体有利于高效催化反应及调节酶在反应中的活性。
3、 反应步骤
P 93   反应过程

(1)丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP
(2)二氢硫辛酸乙酰转移酶(E2)使羟乙基氧化成乙酰基
(3)E2将乙酰基转给CoA,生成乙酰-CoA
(4)E3氧化E2上的还原型二氢硫辛酸
(5)E3还原NAD+生成NADH
4、 丙酮酸脱氢酶系的活性调节
从丙酮酸到乙酰CoA是代谢途径的分支点,此反应体系受到严密的调节控制,此酶系受两种机制调节。
(1)可逆磷酸化的共价调节
丙酮酸脱氢酶激酶(EA)(可被ATP激活)
丙酮酸脱氢酶磷酸酶(EB)
磷酸化的丙酮酸脱氢酶(无活性)
去磷酸化的丙酮酸脱氢酶(有活性)
(2)别构调节
ATP、CoA、NADH是别构抑制剂
ATP抑制E1
CoA抑制E2
NADH抑制E3
5、 能量
1分子丙酮酸生成1分子乙酰CoA,产生1分子NADH(3ATP)。二、 三羧酸循环(TCA)的过程
TCA循环:每轮循环有2个C原子以乙酰CoA形式进入,有2个C原子完全氧化成CO2放出,分别发生4次氧化脱氢,共释放12ATP。
1、 反应步骤
P95   图13-9  概述三羧酸循环
(1)、 乙酰CoA+草酰乙酸→柠檬酸
反应式:

柠檬酸合酶,TCA中第一个调节酶:受ATP、NADH、琥珀酰CoA、和长链脂肪酰CoA的抑制;受乙酰CoA、草酸乙酸激活。
柠檬酸合酶上的两个His残基起重要作用:
一个与草酰乙酸羰基氧原子作用,使其易受攻击;另一个促进乙酰CoA的甲基碳上的质子离开,形成烯醇离子,就可与草酰乙酸缩合成C-C键,生成柠檬酰CoA,后者使酶构象变化,使活性中心增加一个Asp残基,捕获水分子,以水解硫酯键,然后CoA和柠檬酸相继离开酶。

氟乙酰CoA可与草酰乙酸生成氟柠檬酸,抑制下一步反应的酶,据此,可以合成杀虫剂、灭鼠药。
      图
氟乙酸本身无毒,氟柠檬酸是乌头酸酶专一的抑制剂,氟柠檬酸结合到乌头酸酶的活性部位上,并封闭之,使需氧能量代谢受毒害。它存在于某些有毒植物叶子中,是已知最能致死的简单分子之一。LD50 为0.2mg/Kg体重,它比强烈的神经毒物二异丙基氟磷酸的LD50小一个数量级。
(2)、 柠檬酸→异柠檬酸
反应式:

这是一个不对称反应,由顺鸟头酸酶催化

P 101 图13—12  顺乌头酸酶与柠檬酸的不对称结合

顺乌头酸酶只能以两种旋光异构方式中的一种与柠檬酸结合,结果,它催化的第一步脱水反应中的氢全来自草酰乙酸部分,第二步的水合反应中的OH也只加在草酰乙酸部分。这种酶与底物以特殊方式结合(只选择两种顺反异构或旋光异构中的一种结合方式)进行的反应称为不对称反应。结果,TCA第一轮循环释放的CO2全来自草酰乙酸部分,乙酰CoA羰基碳在第二轮循环中释放,甲基碳在第三轮循环中释放50%,以后每循环一轮释放余下的50%。
柠檬酸上的羟基是个叔醇,无法进一步被氧化。因此,柠檬酸需转变成异柠檬酸,将不能被氧化的叔醇,转化成可以被氧化的仲醇。
90%柠檬酸、4%顺乌头酸、6%异柠檬酸组成平衡混合物,但柠檬酸的形成及异柠檬酸的氧化都是放能反应,促使反应正向进行。
(3)、 异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸和NADH
反应式:

这是三羧酸循环中第一次氧化脱羧反应,异柠檬酸脱氢酶,TCA中第二个调节酶:
Mg2+(Mn2+ )、NAD+和ADP可活化此酶,NADH和ATP可抑制此酶活性。
细胞在高能状态:ATP/ADP、NADH/NAD+比值高时,酶活性被抑制。
线粒体内有二种异柠檬酸脱氢酶,一种以NAD+为电子受体,另一种以NADP+为受体。前者只在线粒体中,后者在线粒体和胞质中都有。
(4)、 α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA和NADH
反应式:
α-酮戊二酸脱氢酶系,TCA循环中的第三个调节酶:受NADH、琥珀酰CoA、Ca2+、ATP、GTP抑制
α-酮戊二酸脱氢酶系为多酶复合体,与丙酮酸脱氢酶系相似(先脱羧,后脱氢)
(5)、 琥珀酰CoA生成琥珀酸和GTP
反应式:

琥珀酰CoA合成酶(琥珀酸硫激酶)
这是TCA中唯一的底物水平磷酸化反应,直接生成GTP。
在高等植物和细菌中,硫酯键水解释放出的自由能,可直接合成ATP。
在哺乳动物中,先合成GTP,然后在核苷二磷酸激酶的作用下,GTP转化成ATP。
(6)、 琥珀酸脱氢生成延胡索酸(反丁烯二酸)和FADH
反应式:

琥珀酸脱氢酶是TCA循环中唯一嵌入线粒体内膜的酶。
丙二酸是琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂,可阻断三羧酸循环。
(7)、 延胡索酸水化生成L-苹果酸
反应式:

延胡索酸酶具有立体异构特性,OH只加入延胡索酸双键的一侧,因此只形成L-型苹果酸。
(8)、 L-苹果酸脱氢生成草酰乙酸和NADH
反应式:

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