（2）.酰胺类药物： 酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等.
2）氧化： 氧化也是药物降解主要途径。药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。
氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
1.        酚类药物： 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具
有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。
2.        烯醇类药物分子中含有烯醇基的药物，极易氧化，维生素C（抗坏血酸）是这类药
物的代表。
（3） 其它类药物易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等。
3）其他反应
1.        异构化： 异构化一般分为光学异构化和几何异构化。
① 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化，如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶注解在pH<4时的外消旋化速度较快，生理活性降低50%。毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化生成活性较低的异毛果云香碱。
② 几何异构化。维生素A的活性形式是全反式，发生几何异构化
2.        聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物。
3.        脱羧：在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。
3、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法【掌】
1）处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大，
1.        pH值的影响： 药液的pH值不仅影响药物的水解反应,而且影响药物的氧化反应。
许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH－的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。
当pH值很低时，主要是酸催化。当pH值较高时，主要是碱催化。
反应速度常数与pH关系的图形，称为pH－速度图，曲线最低点对应的pH值即为pHm（该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定）。在较高温度下求得的pHm，一般也适用于室温条件。
（2） 广义酸碱催化： 按照Br?nsted－Lowry酸碱理论，受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。
（3）溶剂的影响： 溶剂的介电常数ε与反应速度常数k,介电常数对药物稳定性的影响，如果进攻离子与药物离子的电荷符号相同采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度如巴比妥钠注射液常用60%丙二醇作溶剂。
若进攻离子与药物离子的电荷符号相反（异号反应），采用介电常数低的溶剂不能达到提高稳定性的目的。
（4）离子强度的影响： 离子强度对药物降解速度的影响，相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度μ增大）会使反应速度增大。
相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，降解反应速度降低。
药物是中性分子，则u↗对k无影响。
（5）表面活性剂的影响： 溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”。
（6）处方中辅料的影响： 硬脂酸镁会加乙酰水杨酸的水解。聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。
2）环境因素【掌】
外界因素包括温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等。
（1）.温度的影响： 温度升高，反应速度加快。根据Van' t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。粗略估计温度对反应速度的影响。
Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
（2）.光线的影响： 光是一种辐射能，波长较短的紫外线更易激发药物的氧化反应，加速药物的降解。药物结构与光敏感性有一定关系，酚类和分子中有双键的药物，对光比较敏感。
（3）.空气（氧）的影响： 空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气）。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠常适用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中（在偏酸性溶液中会析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂。
（4）.金属离子的影响：待微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。
避免制剂中金属离子的影响的措施： ① 使用纯度较高的原辅料：② 操作过程避免使用金属器具：③ 加入金属螯合剂 如依地酸二钠、枸椽酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。
5.        湿度和水分的影响：湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。减少其影响的措施主要有： 控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。
6.        包装材料的影响药品： 包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除光、湿度、
空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。
塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。
包装材料塑料容器也存在三个问题：①有透气性；②有透湿性；③有吸着性
3）药物制剂稳定化的其它方法
（1）改进剂型与生产工艺
① 制成固体剂型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接压片或包衣工艺
（2）制成稳定的衍生物 如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性。
（3）.加入干燥剂及改善包装
4、药物稳定性的试验方法【熟】目的：① 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据：② 通过试验确定药品的有效期。
1.        影响因素试验 （原料药及筛选处方，供试品一批）
（1）.高温试验 60℃温度下放置10天，于第五、十天取样按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。
（2）.高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）%条件下放置10天，于第五、十天取样检测。
（3）.强光照射试验 供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500±500）1x的条件下放置10天，于第五、十天取样检测。
2 ） 加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4℃~8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度（25±2）℃、相对湿度（60±5）%的条件下进行，时间为6个月。
乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度（30±2）℃。相对施度（60±5）%的条件进行试验。
3） 长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，以确定药品的有效期。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度（6±2）℃的条件下放置12个月，在药品标签及说明书中均应指明在何种温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。
4）经典恒温法：在实际研究工作中，采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。
经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式，应用Arrhenius公式可求出室温时的降解反应速度常数K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的时间，即有效期t 0.9 。
药物的贮藏条件可分为冷处保存、阴凉处或凉暗处保存、遮光保存等，其中冷处系指
2℃~10℃：阴凉处系指不超过20℃：凉暗处系指避光并不超过20℃。相对湿度均应保持在45%~75%之间。
药物制剂的稳定性历年考题
A型题
  1．关于药品稳定性的正确叙述是
    A．盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与PH值无关
B．药物的降解速度与离子强度无关    
    c．固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性
    D．药物的降解速度与溶剂无关    
  E．零级反应的反应速度与反应物浓度无关       (答案E)  
2．下列有关药物稳定性正确的叙述是    。
   A．亚稳定型晶型属于热力学不稳定晶型，制剂中应避免使用    
    B．乳剂的分层是不可逆现象    。
    c．为增加混悬液稳定性，加人能降低ze诅电位，使粒子絮凝程度增加的电解    
    D．乳剂破裂后，加以振摇，能重新分散，恢复成原来状态的乳剂
    E．凡受给出质子或接受质子的物质的催化反应称特殊酸碱催化反应  
    (答案C)  
X型题    
  1．影响固体药物氧化的因素有    
  A．温度    B．离子强度     C．溶剂    D．光线      E．PH值      (答案AD)
  [历年所占分数]0—1分

第11章    制剂新技术
重点内容
    1．微型胶囊的概念和特点
    2．包和物的概念和特点
    3．固体分散体的概念和特点
    次重点内容
    1．囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法
    2．包和材料和包和方法
    3．固体分散体的载体材料、制备方法、速释与缓释原理
    考点摘要
第一节 微型包囊技术
1、概述【掌】 将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，其直径为1~5000μm。使药物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体，称为微球，药物微囊化后主要有以下几方面特点：【掌】
① 提高药物的稳定性：
② 掩盖药物的不良嗅味：
③ 防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性：
④ 控制药物的释放：
⑤使液态药物固态化：
⑥ 减少药物的配伍变化：
⑦ 使药物浓集干靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
2、 常用囊材【熟】
1）.天然高分子囊材：明胶 、阿拉伯胶 、海藻酸盐 、壳聚糖 、 蛋白类
2）.半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素（不溶于水）。
3）.合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解两类囊材。
生物不可降解且不受pH影响的囊材： 聚酰胺、硅橡胶等。
生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。
生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA）等。（该类共同点：无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。
3、 微囊化方法【熟】
1）.物理化学法
（1）单凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。常用的凝聚剂有强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵。
（2）复凝聚法：系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊。经常配合使用的带相反电荷的两种高分子材料的组合。
（3）溶剂一非溶剂法 将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。
（4）改变温度法： 本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法： 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。
2）.物理机械法： 制备微囊的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法及锅包衣法（包括空气悬浮法亦称流化床包衣法）等，喷雾干燥法最常用。
3）.化学法
（1）界面缩聚法亦称界面聚合法，系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。
1.                            辐射交联法该法系将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经γ-射线照射发生交联，再处
理制得粉末状微囊。
4、微囊中药物的释放
1.                            微囊中药物释放机理
2.                            影响微囊中药物的释放速率的因素
5、 微囊的质量评价主要内容：
1）微囊的形态与粒径 每个样品测定的微囊数应不少于500个。
2）微囊中药物的含量
3.                            微囊的载药量与包封率
载药量= （微囊内的药量/微囊的总重）×100%
包封率= （微囊内的药量/微囊内的药量+ 介质中药量）×100%
4）微囊中药物的释放速率 可参考≤中国药典≥药物释放度测定方法中第二法（浆法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定。
　
第二节 包合技术
1、概述【掌】
包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子，将包合物称为由主分子和客分子构成的分子胶囊。包合过程是物理过程而不是化学过程。
利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于：【掌】
① 药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性：
② 增大药物的溶解度：
③ 掩盖药物的不良气味或味道：
④ 降低药物的刺激性与毒副作用：
⑤ 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度：
⑥ 防止挥发性药物成分的散失：
⑦ 使液态药物粉末化等。
特点：促进药物稳定化，增加难溶性药物溶解度，减少药物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，达到提高疗效等目的。
2、包合材料和包合方法
1）包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精，
（1）.环糊精（CD）常见环糊精有α-CD、β-CD、γ-CD三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽，两端开口的环状中空圆筒。圆筒的内部呈疏水性，开口处为亲水性，其结构易被酸水解破坏。
三种环糊精的基本性质： 除环状中空圆筒空穴深度相同外，其他性质均不相同。其中以β-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。
对药物的一般要求是：① 无机药物一般不宜用环糊精包合；② 有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5,分子量在100~400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃；③ 非极性脂溶性药物易被包合：④ 非解离型药物比解离型更易包合。

上一页  [1] [2] [3] 下一页