B型题
  [1-5]
  A．微球  B．PH敏感脂质体  C．磷脂和胆固醇  D．毫微粒  E．单室脂质体
  1．为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体
  2．脂质体的膜材
  3．超声波分散法制备的脂质体
  4．以天然或合成高分子物质为载体制成的载药微细粒子
  5．用适宜高分子材料制成的含药球状实体     (答案BCEDA)
X型题
  1．以下哪些物质可增加透皮吸收性
  A．氨基酸    B．聚乙二醇  C．二甲基亚砜    D．薄荷醇  E．尿素    (答案ACDE)
2．影响透皮吸收的因素是
  A．药物的分子量   B．药物的低共熔点 C．皮肤的水合作用   D．药物晶型  E．透皮吸收促进剂  (答案ACE)
3．可用作透皮吸收促进剂的有
  A．液体石蜡  B．二甲基亚砜  C．硬脂酸 D．山梨酸  E．Azone  (答案DE)
4．下列有关靶向给药系统的叙述中，错误的是
  A．药物制成毫微粒后，难以透过角膜，降低眼用药物的疗效
  B．常用超声波分散法制备微球
  c．药物包封于脂质体后，可在体内延缓释放，延长作用时间
  D．白蛋白是制备脂质体的主要材料之一
  E．药物包封于脂质体中，可增加稳定性   (答案ABD)
5．不具有靶向性的制剂是
  A．静脉乳剂   B．毫微粒注射液  c．混悬型注射液 D．脂质体注射液  E．口服芳香水剂
(答案CE)
6．脂质体的特点
  A．具有靶向性    B．具有缓释性  c．具有细胞亲和性与组织相容性  D．增加药物毒性  E．降低药物稳定性      (答案ABC)
7．制备脂质体的材料有
  A．甘油脂肪酸酯  B．磷酯  C．纤维类素 D．胆固醇   E．硬酯醇 (答案BD)
[历年所占分数]经皮吸收制剂0-3．5分；靶向制剂1~2．5

第15章    生物药剂学
一、概述
（一）生物药剂学的概念
生物药剂学（Biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科，从20世纪60年代开始已经得到了深入的发展，为客观评价制剂的处方设计、质控方法和生产工艺以及临床合理用药提供了科学的依据。
生物药剂学中研究的剂型因素，不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等狭义的剂型，而是广义地包括与剂型有关的各种因素，主要有：
①药物的某些化学性质
②药物的某些物理性质
③药物制剂的处方组成
药物的剂型及用药方法
④药物的剂型及用药方法
⑤制剂的工艺过程
生物药剂学中的生物因素包括：①种族差异；②性别差异；③年龄差异；④遗传差异；⑤生理与病理条件的差异
（二）生物膜的结构
体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物吸收的难易程度。
在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层。
（三）药物通过生物膜的转运机理
1.被动扩散（passive diffusion)
被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。
被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。
2.主动转运（active transport)
一些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响，⑥主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性。
3.促进扩散（facilitated diffusion)
促进扩散又称中介转运（meadiated transport)或易化扩散，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。
4.胞饮作用
胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。
　
二、药物的胃肠道吸收及其影响因素
（一）药物在胃肠道的吸收
吸收（absorption)是指药物从给药部位进入体循环的过程。（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药等都存在吸收过程。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。小肠中药物的吸收以被动扩散为主。是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主。
（二）影响药物在胃肠道吸收的生理因素
1.胃肠液成分与性质对吸收的影响
胃液pH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物质，消化道中的不同pH或其变化，都会影响药物的解离状态，从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。
胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。
2.胃排空对吸收的影响
（1）胃排空速率 胃排空速率表观为一级速度过程：
影响胃排空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。
胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。
3.胃肠道蠕动对吸收的影响
胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。
4.循环系统对吸收的影响
循环系统的循环途径的流量的大小都对药物吸收及血药浓度产生影响。在胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，所谓的药物“首过作用”，药物的首过作用愈大，药物被代射的越多，其有效血药浓度下降也愈大，药效受到明显的影响。
在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。
药物从消化道向淋巴系统中的转运，也是药物吸收转运的重要途径之一。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过作用的影响，因而对在肝脏中首过作用强的药物及一些抗癌药，定向淋巴系统吸收和转运有很大的临床意义。
　
5.食物对吸收的影响
食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；
当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度制别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。
　
（三）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素
1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响
未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH 直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：
弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利用吸收。
除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH人配假说相吻合。一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其原因主要是肠黏膜具有巨大在的表面积，另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最好。
2.药物的溶出速度对吸收的影响
固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、释放、溶解后，才可能被上皮细胞膜吸收。尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，溶出速度的理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论，按下列方程式表示：
药物的溶出速度与S（即药物的表面积）、Cs（即药物的溶解度）和K（即溶出速率常数）成正比。故对于溶解度小的药物制成的片剂或其他固体剂型，各国药典常规定测定溶出速度，作为体外控制质量的方法之一。
（1）粒子大小对药物溶出速度的影响 药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。
在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等、对胃肠刺激性强的药物如呋喃 啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。
（2）多晶型对药物溶出速度的影响 各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。
（3）溶剂化物对药物溶出速度的影响 一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物>无水物>水合物。
（4）成盐对药物溶出速度的影响 难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其它强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。
3.药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响
某些药物由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。
4.药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响
剂型是药物应用的必要形式，药物的药理作用必须通过剂型才能发挥效用。同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。由于剂型不同，用药部位及给药途径不同，可以影响到药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，从而影响到药理效应。
静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。口服制剂吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。
一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。
　
三、药物的非胃肠道吸收
（一）注射部位吸收
注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用率比较高。
如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间进可采用皮下注射。皮内注射吸收差。
药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。
药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。
（二）肺部吸收
巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响。
呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。脂溶性药物易吸收、水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。
气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2~10μm的粒子到达支气管与细支气管，2~３μm的粒子可到达肺部，
（三）鼻黏膜吸收
鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：①鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的高度渗透性有利于全身吸收；②可避开肝脏的首过作用、消化酶的代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；④鼻腔内给药方便易行。
（四）口腔黏膜吸收
流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。
口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易隆解的药物，舌下给药生物利用度显著提高。
颊黏膜给药近年来受到重视，主要原因在于能够避免肝脏的首过效应，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。
药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，大多数弱酸和弱碱类药物的口腔黏膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。
（五）阴道黏膜吸收
药物通过阴道黏膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主。

第16章    药物动力学
第一节 概述
一、药物动力学的概念
药物动力学（Pharmcokinetics）是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。
药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。
二、血药浓度与药理作用的关系
因为大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关系，所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动力学研究的中心问题。
三、几个重要的基本概念
（一）隔室模型
药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量地研究药物在上述过程中的变化情况，用数学方法模拟药物体内过程而建立起来的数学模型，称为药物动力学模型。
药物在体内的转运可看成是药物在隔室间的转运，这种理论称为隔室模型理论。
隔室的概念比较抽象，无生理学和解剖学的意义。但隔室的划分也不是随意的，而是根据组织、器官、血液供应多数和药物分布转运速度的快慢而确定的。
1.单隔室模型
即药物进入体循环后，迅速地分布于各个组织、器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学上的所谓“均一”状态，因而称为单隔室模型或单室模型。
2.二隔室模型
二隔室模型是把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系，一个单元称为中央室，另一个单元称为周边室。中央室是由血液和血流非常丰富的组织、器官等所组成，药物在血液与这些组织间的分布声速达到分布上的平衡；周边室（外室）是由血液供应不丰富的组织、器官等组成，体内药物向这些组织的分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。
（二）消除速度常数
消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排泄。其速度与药量之间的比便常数K称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，K值大小可衡量药物从体内消除的快与慢。
药物从体内消除途径有：肝脏代谢、肾脏排泄、胆汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以药物消除速度常数K等于各代谢和排泄过程的速度常数之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常数具有加和性，所以可根据各个途径的速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time)简称半衰期，即体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t1/2表示，单位为时间。药物的生物半衰期与消除速度常数之间的关系为：
因此，t1/2也是衡量药物消除速度快慢的重要参数之一。药物的生物半衰期长，表示它在体内消除慢、滞留时间长。
一般地说，正常人的药物半衰期基本上相似，如果药物的生物半衰期有改变，表明该个体的消除器官功能有变化。例如肾功能、肝功能低下的患者，其药物的生物半衰期会明显延长。测定药物的生物半衰期，特别是确定多剂量给药间隔以及肝肾器官病变时给药方案调整都有较高的应用价值。
根据半衰期的长短，一般可将药物分为：t1/2<1小时，称为极短半衰期药物；t1/2在1~4小时，称为短半衰期药物；t1/2在4~8小时，称为中等半衰期药物；t1/2在8~24小时，称为长半衰期药物；t1/2>24小时，称为极长半衰期药物。
（四）清除率
整个机体（或机体内某些消除器官、组织）的药物消除率，是指机体（或机体内某些消除器官、组织）在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。
Cl=(-dX-dt)/C=KV
从这个公式可知，机体（或消除器官）药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积，所以清除率Cl 这个参数综合包括了速度与容积两种要素。同时它又具有明确的生理学意义。
2.                           单室模型静脉注射给药
一、血药浓度法进行药物动力学分析
（一）药物动力学议程的建立
静脉注射给药后，由于药物的体内过程只有消除，而消除过程是按一级速度过程进行的，所以药物消除速度与体内药量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
将式16-4积分
X=X0e-Kt
logX=(-K/2.303)t +logX0
单室单剂量静脉注射给药后体内药量随时间变化的关系式，
logC=(-K/2.303)t+logC0
由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦称为消除半衰期）t1/2=0.693/K；
二、尿药数据法进行药物动力学分析
用尿药数据法求算动力学参数，条件是大部分药物以原形药物从肾排出，而且药物的肾排汇过程符合一级速度过程。
1.尿药排泄速度法
log(dXu/dt)=(-K/2.303)t+logKeX0
K值即可从血药浓度也可以从尿药排泄数据求得。从直线的截距可求得肾排泄速度常数K。
2.总量减量法 总量减量法又称亏量法，
Xu=KeX0(1-e-Kt)/K
log(X∞u-Xu)=(-K/2.303)t+logX∞u
总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数K和Ke。速度法的优点是集尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失一二份尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法正好相反，要求得到总尿药量，因此实验时间长，最好七个生物半衰期，至少为五个生物半衰期，总量减量法比尿药速度法估算的动力学参数准确。
3.                   
单室模型静脉滴注给药
一、以血药浓度法建立的药物动力学方程
药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为：
dX/dt=K0-KX
X=K0(1-e-Kt)/K
单室模型恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式，用血药浓度表示则为：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、稳态血药浓度
即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度
Css=K0/VK
随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大，因而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。
从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物消除速度K值的大小（或生物半衰期的长短）。
Xss=K0/K
稳态时的血药浓度和体内药量皆保持恒定不变。
三、达稳态血药浓度的分数
t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数fss,即：
fss=C/Css
n=-3.323log(1-fss)
血药浓度相当于稳态的分数，或欲达稳态血药浓度某一分数所需滴注的时间。但不论何种药物，达稳态相同分数所需的半衰期个数n相同。
四、静滴停止后计算动力学参数
（一）稳态后停滴
此时的血药浓度变化就相当于快速静注后的变化，血药浓度的经时过程方程式为：
logC''=(-K/2.303)t''+log(K0/VK)
(二）稳态前停滴
在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似，
五、静脉滴注和静脉注射联合用药
许多药物有效血药浓度为稳态水平，故一般半衰期期大于1小时的药物单独静滴给药时起效可能过慢、意义不大。为了克服这一缺点，通常是先静脉注射一个较大的剂量，使血药浓度C立即达到稳态血药浓度Css，然后再恒速静脉滴注，维持稳态浓度。这个较大的剂量一般称为首剂量或者负荷剂量。
X=K0/K
静脉滴注前静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。
4.                           单室模型血管外给药
一、以血药浓度法建立的药物动力学方法
单室模型血管外给药的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 (e-Kt-e-Kat)/ V(Ka-K)
（一）消除速度常数K的求算
（二）残数法求算吸收速度常数
（三）达峰时间和最大血药浓度的求算
血管外给药后，血药浓度时间曲线为一单峰曲线，在峰的左侧为吸收相（即以吸收为主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右侧为吸收后相（亦称为消除相，即以消除为主），其消除速度大于吸收速度。在峰顶的一瞬间，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲线下面积的求算
血药浓度-时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重要参数。
AUC=FX0/KV

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