动脉粥样硬化(心血管疾病)

　　三、病理变化

　　动脉壁的年龄变化：据国内研究，早在3个月胎龄时即见到主动脉内弹力膜分层，中膜浅层SMC空过弹力膜窗孔进入内膜，其后SMC增生，产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖。内膜随着年龄增长而逐渐增厚。此外，在动脉杈或分支开口处常见小块白色增厚区，称为内膜垫（intimal cushion）。内膜垫由SMC、胶原纤维及蛋白多糖组成，可能是对血流剪应力的反应。据病理普查结果表明，动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切。动脉杈、分支开口及血管弯曲的凸面为病变的好发部位。

　　1．脂纹 脂纹（fatty streak）是动脉粥样硬化的早期病变。据尸检普查，9岁以下儿童的主动脉脂纹检出率为11.5％，10～19岁为48.96％。肉眼观，主动脉的脂纹常见于其后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点及宽约1～2mm、长短不一的黄色条纹，不隆起或稍微隆起于内膜表面。

　　脂纹的形成多先有高脂血症，高脂血症或其它有害因子可造成内皮损伤，使其表面糖萼变薄，内皮细胞间间隙增宽。LDL与内皮细胞的高亲和性受体结合而被摄取，通过胞浆，进入内皮下间隙，并被内皮细胞及SMC释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)[OX-Lp(a)]。

　　在动脉分杈、分支开口处以及变曲动脉的凸面的血流剪应力减低，并可出现涡流，这使单核细胞易离开轴流与内皮接触。已知内皮细胞能分泌几种粘附分子，例如细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可与白细胞表面的受体β₂整合素（β₂integrin，包括LFA-1及MAC-1）结合，VCAM-1可与白细胞的受体（VLA-4）结合，从而使单核细胞粘附于内皮表面。

　　单核细胞迁入内皮下间隙受多种因素影响。其中最重要的是SMC分泌的单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），对单核细胞有很强的趋化活性。此外，动脉壁细胞产生的生长因子（如PDGF）及OX-LDL等对单核细胞亦有趋化活性。迁入内皮下间隙的单核细胞被激活并分化成巨噬细胞。

　　OX-LDL、OX-Lp(a)可与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取。这些受体对胆固醇无下调作用，因而被巨噬细胞摄取的脂质愈来愈多，直至形成泡沫细胞（foam cell）（图8-1）。

图8-1 单核细胞迁入内膜及泡沫细胞形成模式图

LDL渗入内皮下间隙（SES），被氧自由基氧化修饰；MCP-1释放，单核细胞（MC）迁入内膜，OX-LDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取，泡沫细胞形成（EC：内皮细胞，SMC：平滑肌细胞）（仿Schwartz）

　　大量泡沫细胞聚集即形成脂纹，内皮隆起及变形。电镜下，巨噬细胞源性泡沫细胞表面富有突起，形成丝状伪足；胞浆内含有大量较小的脂质空泡和溶酶体，有时还见到胆固醇结晶；核卵圆或略呈肾形，异染色质常呈块状紧靠核膜，偶见1～2个核仁。内皮细胞、巨噬细胞及SMC均可分泌生长因子〔PDGF、纤维母细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）等〕，在其作用下，原已存在于内膜的SMC增生；中膜SMC发生表型转变（phenotypic modulation），即由收缩型（胞浆内含大量肌丝及致密体）转变为合成型（含大量粗面内质网、核蛋白体及线粒体）；同时，SMC穿过内弹力板窗孔迁移入内皮下间隙并增生。SMC表面有LDL受体，可结合、摄取LDL及VLDL而成为泡沫细胞（肌源性泡沫细胞）。电镜下，肌源性泡沫细胞多呈长形，或有突起，多少保持SMC的特点，胞浆内可见肌丝和致密体，脂质空泡多少不定，一般稍大，有时能见到基底膜（图8-2）。

图8-2 脂纹组织结构模式图

内皮下间隙（SES）大量巨噬细胞源性泡沫细胞聚集，中膜SMC穿过内弹性膜（IEL）窗孔迁入内膜，增生并摄取脂质，内膜隆起及变形EC：内皮细胞

　　病变的进展：已知OX-LDL具有细胞毒性，当大量OX-LDL被巨噬细胞摄取，超过了其清除能力时可引起泡沫细胞的坏死，导致细胞外脂质核心形成。加之，SMC大量增生，穿插于巨噬细胞源性泡沫细胞之间，产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖，使病变演变为纤维斑块（图8-3）。

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