肿瘤的病因学和发病学

2．物理性致癌因素　已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。

　　（1）电离辐射:包括X射线、γ射线、亚原子微粒（β粒子、质子、中子或α粒子）的辐射以及紫外线照射。大量事实证明，长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素，可以引起各种不同的恶性肿瘤，例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时，常可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌；其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受过X线照射的儿童，其急性白血病的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质（钴、氡等）的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察，发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高。有些放射性同位素如³²P、⁴⁸Sr、²¹⁰Po、²³⁹Pu等摄入能诱发骨肉瘤。

　　辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的潜伏期较长，因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素（如化学致癌剂、病毒等）所致的附加突变之后，才会出现。

　　动物实验和临床观察均证实，阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子，使其中相邻的两个嘧啶连接（包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶），形成嘧啶二聚体。二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架，妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复酶所修复，因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复，皮肤癌的发病率很高。

　　（2）热辐射的促癌作用：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在腹部引起“怀炉癌”；我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤发生癌变形成所谓“炕癌”。这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”，有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。

　　（3）慢性炎性刺激：肿瘤必须在细胞增生的基础上发生。慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生，在此基础上DNA易发生突变而发生肿瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮肤溃疡、结石引起的慢性胆囊炎、慢性子宫颈炎和子宫内膜增生等病变有时可发生癌变，可能即与此有关。

　　（4）异物：石棉和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤，重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发生率可达2％～3％，潜伏期一般为20年。动物实验证明，植入动物体内的异物，如塑料、金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种肉瘤。肿瘤的发生与植入物体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的耐受性，虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道，但是已人工乳房（有机硅橡胶制成）与乳腺癌有关的报告。

　　另一种与肿瘤有关的异物是寄生虫。医学文献中早就有埃及血吸虫感染的病人，其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。在我国，日本血吸虫病流行区有10.8％～16.9％的结肠癌病例同时有结肠虫血吸虫病，在这些结肠癌组织的间质内有大量陈旧血吸虫卵的沉积，附近的粘膜面有时出现多数息肉，而结肠癌常是在这些息肉增生的基础上恶变而成的。华支睾吸虫病患者肝胆管细胞癌的发生率远较一般人为高，因为华支睾吸虫感染可以导致胆管上皮腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。上述寄生虫感染引起粘膜上皮增生、癌变的发生机制究系由于寄生虫虫体或虫卵的物理刺激，还是由于它们的分泌物的化学性作用，或两者的共同作用，尚有进一步探讨。

　　（5）创伤：临床上有些肿瘤，如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患者常述有外伤史，但两者属于偶合或有一定因果联系尚需具体分析。小鼠子宫颈的人工创伤有促进化学致癌物质诱发子宫颈癌的作用，而单独局部创伤不能诱发子宫颈癌。因此创伤至多只是一种促癌因素。

　　3．病毒致癌　现已知有上百种病毒可引起从青蛙到灵长目动物的肿瘤，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。对于致瘤病毒，特别是对RNA病毒（逆转录病毒）的研究导致了癌基因的发现，并由此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多。

　　（1）RNA致瘤病毒：对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同，它们是通过转导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞分生转化的。①急性转化病毒：这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如src,abl,myb等，这些病毒感染细胞后，将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合（integration）到宿主的DNA链中并表达，导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促进基因，当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达，使宿主细胞转化。

　　人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV－1病毒与AIDS病毒一样，转化的靶细胞是CD4^＋的T细胞亚群（辅助T细胞）。HTLV－1在人类是通过性交、血液制品和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1％，潜伏期为20～30年。HTLV－1转化T细胞的机制还不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复制十分重要，因其通过对5^’－长末端重复片段（5^’－long terminal repeat region，5^’－LTR）的作用刺激病毒mRNA的转录。Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录，如编码调节细胞内其它基因表达的P55蛋白c-fos基因，编码PDGF的c-sis基因，编码IL－2及其受体的基因和髓样生长因子（即粒－单核细胞集落刺激因子，GM－CSF）的基因。IL－2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系（autocrine system）能直接引起T细胞的增生；GM－CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1，从而引起T细胞的增生。因此HTLV－1是通过Tax基因转化细胞的。这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

　　（2）DNA致瘤病毒：DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究，尤其是对多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成，并使细胞持续增生，而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种：

　　1）人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV与人类上皮性肿瘤，主要是与子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型（如16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白，极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞生长的功能。在体外，Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活，但不形成肿瘤。这时如果再转染一个突变的ras基因，就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的，需要环境因素的协同。

　　2）Epstein－Barr病毒（EBV）：与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

　　伯基特淋巴瘤是一种B细胞性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地。在流行地区，所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的染色体易位t(8：14)。EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受染的B细胞发生多克隆性的增生。在正常的个体这种增生是可以控制的，受染者没有症状或者临床表现为自限性的传染性单核细胞增生症。而在非洲流行区，由于疟疾或其它感染损害了患者的免疫功能，受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变（如t(8:14)），则后者使c－myc激活，导致进一步的生长控制丧失，并在其它附加基因损伤的影响下，最终导致单克隆性的肿瘤出现。

　　鼻咽癌在我国南方和东南亚流行，EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现。但是与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

　　3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病学调查发现，慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（癌蛋白）的基因，其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的：①如在前文所述，HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生，这使另外的致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生；②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分，使受染肝细胞的几种原癌基因激活；③在某些病人，HBV的整合可导致p53基因的失活。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。

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