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基因治疗的方法

 牛乳头瘤病毒重组后,可不插入宿主染色体中引起插入突变,又可在宿主染色体外独立复制,并表达出基因产物。有人发现,因缺少E1区而致复制缺陷的腺病毒,可在表达E1基因的细胞中繁殖。后来证明,载有外源DNA的复制缺陷腺病毒呈现相同繁殖的特点。1993年美法等国成功采用腺病毒载体进行心、脑、肺、肝内胆管和肌肉组织的体内基因转移。它代表了基因治疗的新方向。图14-2是人的外源基因包装在缺陷型反转录病毒中,感染细胞经培养后再输入病人进行治疗的模式图。

图14-2 人的外源基因包装在缺陷型反转录病毒中感染细胞
经培养后再输入病人体内进行治疗模式图

  最近,美国设计了一个新的腺病症载体(图14-3),它是用一个化学连接器即赖氨酸链(lysine chain)将DNA栓在病毒外壳上,这样组成的运输器,通过一个表面抗体而进入细胞核,使宿主基因与治疗基因共同表达。这个新病毒载体称为腺病毒多赖氨酸DNA复合体(adeno virus-polylysine DNA-complex)。

图14-3 腺病毒赖氨酸DNA复合体

  采用复制缺陷的腺病毒进行基因治疗有以下优点:①该病毒可感染分裂和非分裂的细胞,并能得到大量基因产物,对神经细胞、心肌细胞等基因缺陷的纠正有特殊意义;②病毒颗粒相对稳定,并易于纯化和浓缩,且感染力不降低;③可有效转导多种靶细胞后而少游离于细胞基因组外,并持续表达;④已用于基因治疗的Ad5属腺病毒C亚群,无致癌性。前述的新腺病毒载体还有一大优点是可以成功地运载48000bp的基因,而其它病毒只能运输70 00bp的基因。这些优点显示了腺病毒介导载体的广阔应用前景。

  2.靶细胞:

  这里所指的靶细胞是指接受转移基因的体细胞。选择靶细胞的原则是:①必须较坚固,足以耐受处理,并易于由人体分离又便于输回体内;②具有增殖优势,生命周期长,能存活几月至几年,最后可延续至病人的整个生命期;③易于受外源遗传物质的转化;④在选用反转录病毒载体时,目的基因表达最好具有组织特异性的细胞。目前使用得较多的是骨髓干细胞、皮肤成纤维细胞、肝细胞、血管内皮细胞和肌细胞等。许多遗传病与造血细胞有关,故可用于如β地贫、严重复合免疫缺陷病等的基因治疗。皮肤成纤维细胞易于移植和从体内分离,又可在培养中生长,并易存活,故有人用之于乙型血友病的基因治疗。有不少遗传病表现了肝细胞功能缺陷,因此,在家族性高胆固醇血症的治疗中,有将低密度脂蛋白(LDL)受体基因转移至肝细胞的尝试。在动物实验中已证明:β-半乳糖苷酶基因、ADA基因、小肌营养不良蛋白(minidystrophin)基因都已证明能在肌细胞中表达。

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