集落刺激因子(CSF)

　　（二)GM-CSF

　　1977年Burgess等从小鼠肺条件培养液中发现一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子，命名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)。1984年和1985年小鼠和人GM-CSF的cDNA分别克隆成功。

　　1.GM-CSF的产生　T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞等均可产生GM-CSF。其中T细胞和巨噬细胞一般在免疫应答或炎症介质刺激过程中直接产生；而内皮细胞、成纤维细胞可能通过IL-1和TNF的诱导而产生。

表4-4　CSF的生物学功能及临床应用　 

CSF	分子量（kDa) 鼠　人	主要产生细 胞	主要集落刺激作用	促进吞噬细胞功能	临床治疗疾病	使用情况	基因定位	外显子/内含子	人与鼠同源性（%)	人与鼠活性交叉	糖基化
G-CSF（CSF-β)	25　30	Mo,En,Fb	髓样、中性粒细胞集落增殖、分化成熟	PMN的吞噬和杀伤功能，ADCC	增加化疗作用，艾滋病，白血病，再生障碍性贫血、癌症，骨髓移植	FDA已批准	17q11～q13	5/4	73	+	0-
M-CSF （CSF-1)	70　45（同源二聚体)	Mo、En、Fb	前单核、单核	M吞噬和细胞毒功能，ADCC，促进IL-1、TNF-α的产生		Ⅰ期临床试验	5q23～q31		80	+	N-
GM-CSF（CSF-α，CSF-2)	23　22	Tact、Fb、En、Mo	多能干细胞、髓样干细胞、单核、嗜酸、中性粒细胞增殖	增加M、Mo、PMN、Eo的数量，提高吞噬功能	二次化疗所致中性粒细胞减少症，异体和自体骨髓移植，再生障碍性贫血，烫伤骨髓功能衰竭，血小板减小	FDA已批准	5q23～q31	4/3	54	-	N-
IL-3（multi-CSF)	25　18	Tact	多能干细胞、多种定向祖细胞、前髓、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞	体内注射IL-3增加外周血中PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo ADCC		Ⅰ、Ⅱ期临床试验	5q23～q31	5/4	29	_	N-
EPO	30　30-34	肾基质细胞	红细胞系	促进BFU-E、CFU-E以及红系的增殖和分化	贫血	FDA已批准	7q11～q22	5/4	80	+	N-/0-
SCF	31×2 （同源二聚体)	肝细胞	干细胞、造血祖细胞、髓系、红系、巨核细胞系	干细胞增殖和分化，与IL-3、G-CSF、GM-CSF和EPO有协同作用	癌症	Ⅰ期临床试验			80

　　Mo:单核细胞；M：巨噬细胞；Eo：嗜酸性粒细胞；En：内皮细胞；Fb：成纤维细胞；Tact:活化T细胞

表4-5　产生GM-CSF的细胞和刺激物

　　注：PTH：甲状旁腺激素

　　2.GM-CSF的分子结构和基因　人和鼠GM-CSF基因DNA序列有高度同源性，基因组约2.5kb长，包括4个外显子和3个内含子。小鼠GM-CSF基因位于11号染色体。在人则位于第5号染色体长臂，在IL-3基因下游9kb处，此外，人的IL-4、IL-5、M-CSF、M-CSF受体（C-fms)和早期生长应答基因-1（early growth response gene-1,EGR-1)也位于第5号染色体的长臂（表4-6)。

表4-6　人第5号染色体上某些生长因子、受体和CD抗原的基因

　　人和小鼠GM-CSF基因以及其它某些淋巴因子基因上游区TATA盒上游330bp有较高的同源性，包括一个富含GC的区域和一个10个核苷酸同一的序列（decanucleotide consensus sequence)，这一序列也见于人或小鼠IL-2和IL-3基因的promoter中。此外，CK-1（cytokine consensus-1)或称保守的淋巴因子元件1（conserved lymphokine element 1,CLE-1)在小鼠或人G-CSF、GM-CSF、IL-2和IL-3的基因组中均可见到；而CK-2仅见于人或小鼠GM-CSF和IL-3的基因组中。

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页