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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 基础学科 > 细胞和分子免疫学 > 正文:集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)
    

集落刺激因子(CSF)

 

  (六)EPO

  红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种刺激红细胞产生的糖蛋白。

  1.EPO的产生

  (1)肾脏是EPO产生的主要来源,产生EPO细胞为肾小管基底膜外侧的肾小管周围间质细胞(peritubular interstitial cell),由于这些细胞释放第Ⅷ因子,因此这种EPO产生细胞可能是一种肾小管周围毛细血管的内皮细胞。组织氧利用率下降所引起组织缺氧是诱导EPO产生的主要刺激因素。

  (2)肝脏中枯否氏细胞

  (3)骨髓中巨噬细胞

  2.EPO的分子结构和基因 人和小鼠EPO基因分别定位于第7和第5号染色体。人EPO基因组为单拷贝,5.4kb长,有5个外显子和4个内含子。EPO基因上游有TATA盒,5′UTR处有AP-1、SP-1、NF-IL-6、GRE和NF-κB的结合序列。EPo cDNA编码193个氨基酸,包括27个氨基酸先导序列,成熟EPO分子由166个氨基酸组成,分子量为18kDa,在CHO细胞中表达rEPO为30kDa ,糖占39%,在人尿中的EPO为34kDa糖蛋白。

  3.EPO受体 1989年从MEL细胞745表达文库中EPORcDNA克隆成功。人EPOR基因位于19号染色体,裸肽分子量为55kDa,糖基化后为66kDa,由508个氨基酸残基组成,包括24氨基酸残基的先导序列,成熟EPOR为484个氨基酸残基,其中,胞膜外区226,穿膜区22,胞浆区236个氨基酸残基,胞膜外结构属红细胞生成素/细胞因子受体超家族。还可能存在着66kDa与其它膜分子的复合物。EPOR有高亲和力和低亲和力两种,至今对EPOR组成的确切结构和信号转导还不清楚。目前至少已发现3种在自然状态下由于膜受体裂解脱落的可溶性EPO受体(sEPOR)。

  4.EPO的生物学作用 EPO特异地作用于红细胞样前体,对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位(colony-forming unit-erthroid,CFU-E)和红细胞样爆发形成单位(burst-forming unit-erythroid,BFU-E)。CFU-E为迅速分裂的红细胞样前体细胞,对低浓度EPO即有反应;BFU-E则为更不成熟的红细胞样前体细胞,对EPO反应后,其分裂速度较慢。

  EPO水平过高见于:(1)原发性红细胞增多症;(2)继发性红细胞增多症,如高原居住者,慢性阻塞性肺疾患,紫绀性心脏病,高亲和力血红蛋白病,吸烟,局限性肾脏缺氧,恶性或良性肾脏肿瘤,肝细胞瘤,肝癌,肾上腺肿瘤等。EPO水平过低主要见于肾功衰竭或晚期肾病引起的贫血,慢性感染、类风湿性关节炎、AIDS、肿瘤引起的贫血,其他原因引起的贫血等。患上述疾病机体可能产生IL-1、TNF-α,这些细胞因子是EPO活性的抑制剂。再生障碍性贫血、缺铁性贫血、地中海性贫血、巨幼细胞性贫血等病人EPO水平反而升高,表明上述贫血症原因并非由EPO缺乏所引起。

  EPO主要用于肾功衰竭引起的贫血,还可用于类风湿性关节炎、多分性骨髓瘤、非Hodg-kin氏淋巴瘤、AIDS、化疗等原因引起的贫血。1989年美国FDA批准Amgen公司首先将rEPO投放市场。

  (七)CSF的临床应用

  如前所述,多种CSF已广泛应用于临床治疗多种疾病,体内应用CSF可提高循环血液中的血细胞,纠正贫血,减少感染等并发症,可明显改善症状,降低病死率。其主要适应症是下列原因引起的血液细胞减少(参见表4-15和表4-16)。

  (1)肿瘤化疗引起的血液细胞减少;

  (2)肿瘤放疗引起的血液细胞减少;

  (3)骨髓移植后重建造血功能;

  (4)再生障碍性贫血以及慢性肾衰、肿瘤及血引起的贫血;

  (5)艾滋病、骨髓发育异常综合征(MDS)患者血细胞减少;

  (6)烧伤等。

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