(三)抗独特型抗体与肿瘤免疫
表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β(模拟肿瘤相关抗原)注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3,由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性,因此又称为Ab1`。
图9-12 模拟肿瘤相关抗原的Ab2β诱导出Ab3(Ab1`)
采用模拟肿瘤相关抗原的Ab2β刺激机体的抗肿瘤免疫应答,已在许多动物实验中得到证实,包括B淋巴细胞肿瘤、T细胞性白血病、乳腺癌、黑素瘤、小鼠肉疚、结肠癌、胰腺癌等(表9-3)。目前,有几种肿瘤相关抗原抗Id已开始临床I期验证,有些病例显示出一定的疗效。
Lery等(1982、1985)应用淋巴细胞杂交瘤技术,制备了针对病人结节性淋巴瘤B细胞表面免疫球蛋白的αId(4D6),获得一定的疗效(图9-13)。
在实验研究中发现,有的肿瘤相关抗原如黑素瘤相关蛋白聚糖(MPG)难于在动物体内诱导出MPG特异性抗体,但是模拟MPG抗原的Ab2β可诱导出肿瘤相关抗原的特异性抗原,提示Ab2β可能通过打破机体对某些肿瘤相关抗原的天然免疫耐受,从而诱导相体产生抗肿瘤相关抗原的免疫应答。
需要注意的是抗Id在一定条件下可抑制机体的免疫应答。Flood等(1980)报道了由抗IdT细胞所诱导的免疫抑制作用。小鼠纤维肉瘤1591和1316都有很强的免疫原性,在正常情况下移植到小鼠体内后100%被排斥。如先用纤维肉瘤1591效应T淋巴母细胞(含TCr Id)免疫正常同类系小鼠,然后分为两组,分别移植1591和1316肉瘤,结果发现,移植1591组约有2/3小鼠丧失排斥肉瘤的能力,而移植1316组仍100%被排斥,说明TCr Id T淋巴母细胞所诱导的免疫抑制作用是特异性的,其机理可能是αIdT细胞杀伤或抑制了肉瘤特异性T效应细胞。
表9-3 肿瘤相关抗原抗Id临床前研究和临床I期验证(举例)
肿瘤相关抗原 | Ab1 | Ab2 | 治疗肿瘤 | 应 用 情 况 |
T细胞肿瘤抗原gp37(SN2肿瘤相关抗原) | SN2(McAb) | 4DC6(McAb) | 皮肤性T淋巴瘤(CTCL) | 在家兔和小鼠体内诱导出Ab3,与绝大多数CTCL发生结合反应,已开始I期临床验证 |
高分子量癌胚抗原(HMW-CEA) | 116NS-3d(3019)(McAb) | 3H1(McAb) | 人结肠癌、胰腺癌 | 在小鼠体内诱导出Ab3,特异性结合CEA和结肠癌细胞株LS174T |
黑素瘤相关蛋白聚糖(MPG) | 在猴子体内诱导出Ab3,与大多数人黑素瘤细胞结合,抑制黑素瘤细胞侵入基底膜基质;免疫沉淀出MPG | |||
乳腺癌粘蛋白样蛋白(400kDa) | MC-10 | 11D2 | 乳腺癌 | 在不同种动物诱导出Ab3,与MC-10阳性抗原发生结合反应 |
小鼠肉瘤MCA-1490 | 4.72(McAb) | MCA-1490 | 抑制小鼠肉瘤生长,诱发MCA1490肉瘤特异性迟发型超敏反应 | |
结节性淋巴瘤 | 4D6 | B细胞瘤 | 对肿瘤病人本身有作用,约50%病人病性缓解 | |
结肠直肠癌相关抗原 | 17-1A GA733 | 多克隆抗体(羊) | 结肠直肠癌 | Ab2注入晚期病人能产生Ab3,能与结肠肿瘤细胞发生结合反应,约43%病人有改善 |
人高分子量黑素瘤抗原(high-MrMAA) | MK2-23(McAb) | 黑素瘤 | 部分病人产生的病人疗效优于不产生Ab3病人,近20%病人转移肿瘤缩小 |
注:CTLC:cutaneous T cell lymphoma
CEA:carcinoembryonic antigen
MPG:melanoma-associated proteoglycan
high-MrMAA:human high molecular mass melanoma associated antigen
图9-13 抗Id(4D6)治B细胞瘤示意图