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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 基础学科 > 细胞和分子免疫学 > 正文:免疫细胞中的凋亡(apoptosis)
    

免疫细胞凋亡

  生存和死亡是存在于所有生物的一对矛盾,它们维持着生物界的平衡,机体的免疫系统亦不例外,免疫细胞的增殖和死亡是免疫系统得以保持自身平衡的重要条件。

  细胞的死亡是人们很早就注意到的现象。1972年Kerr首先提出了有别于一般死亡意义的一种新的概念,称之为凋亡(apoptosis)。对凋亡的研究近年来进展很快,引起了多学科的广泛重视,为肿瘤和自身免疫性疾病的防治等研究方面提供了新的思路。

  一、凋亡的生物学特征

  (一)凋亡的概念

  细胞的死亡有两种方式,第一种是细胞在受到严重的操作后发和的死亡,通常表现为细胞的突然死亡。在死亡过程的最早期,线粒体的功能和形态即发生变人经,继之,细胞失去自身平衡,细胞膜的操作导致渗透压平衡的失调,细胞出现肿胀,最后胞膜破裂,胞浆内容物外泄,引起组织器官的炎症反应,这种方式被称为坏死(necrosis)。

  另一种细胞死亡的方式是1972年Kerr等在正常的生理状态下观察到的,这处死亡方式最初被描述为一种正常生理状态下的形态学改变。8年以后,这个实验小组将这种形式的细胞死亡命名为凋亡,以区别于坏死。凋亡是机体的正常细胞在受到生理性和病理性刺激后启动的自发的死亡过程,是一种主动的、信号依赖的过程,包括胞浆内Ca2+、cAMP升高,RNA和蛋白质合成增加。其典型的特征是一种内源性核酸内切酶的激活和由此导致的细胞染色体DNA的降解,DNA在核小体外被切断,形成约185bp或整数倍长度的DNA片段,DNA电泳时形成特征性的梯形(ladder)电流条带。这种细胞死亡方式的另一个特点是,降解的胞浆及胞核成份被包裹于膜性成分中而形成凋亡小体(apoptosis bodies),胞膜成份和结构的改变可以被吞噬细胞表面的粘附分子及磷脂酰丝氨酸受体(phosphatidylserine receptor)快速识别,凋亡细胞被吞噬并降解,因此不引起局部的炎症反应。

  (二)凋亡与坏死、程序化细胞死亡

  坏死是由于补体或裂解性病毒等致细胞裂解因素造成的细胞胞膜的直接损伤,或是由于其它因素干扰胞膜上的能量依赖泵的功能而造成细胞水分、离子浓度的失衡,导致细胞膜破裂,胞浆内容物外泄,进而引起炎症,是一种病理状态下的细胞死亡。

  在描述细胞死亡的术语中,还有一个概念是程序化细胞死亡(programmed cell death,PCD)。PCD最初是发育学的一个术语,是指机体发育过程中出现的一系列与发育相关的细胞生理性死亡过程。后来,这个概念被用来指由基因介导的细胞死亡,例如放射性照射的未成熟T细胞经历的死亡过程。启动PCD的因素通常为正常的生理信号,其发生需要有某些基因的表达,给将发生PCD的细胞加入RNA或蛋白质合成抑制剂,不但不会促进PCD的发生,反而延迟或阻止PCD的发生。医学全.在线.网.站.提供

  凋亡和程序化细胞死亡并不是完全相同的,大部份的PCD过程伴有凋亡的形态学改变。但某些物种组织细胞在发育过程中经历的PCD并没有凋亡典型的胞膜出泡、染色质局限化和DNA降解。本文中,我们把凋亡和程序化细胞死亡当成是一种通用的概念。

  (三)与凋亡相关的基因

  所有的PCD过程都有新基因的表达和蛋白质的合成,在绝大多数凋亡也是如此。PCD所需的蛋白在正常的细胞中是非组成性表达的,即这些基因的表达是诱导性的。已报道有大量的基因可能与PCD的发生有关,它们促进或抑制PCD的发生,如c-fos、c-myc、TGF-β、p53、bcl-2、apt-4、apt-5、nuc-1、ces-2、ced-3、egl-1等。到目前为止,这些基因中只有小部分被确定为PCD所必需,如p53和cel-1等。到目前为止,这些基因中只有小部分被确定为PCD所必需,如p53和c-myc的表达可以诱导某些T细胞和白血病细胞发生PCD,将p53基因转入白血病细胞中即可迅速引起PCD。bcl-2是抵抗PCD的基因,bcl-2基因的缺失突变将促进PCD的发生。目前,这些基因影响PCD的机制还不十分清楚。

  二、免疫细胞中的凋亡

  各种免疫细胞都存在有凋亡的现象,这对保持免疫系统的平衡十分重要。诱导免疫系统PCD的因素有生理性和非生理性的。生理性因素如细胞因子浓度的改变、B细胞发育过程中Ig基因的重排等。非生理地因素如电离辐射、加热、药物等。体外培养的淋巴细胞对电离辐射尤为敏感,即使暴露在2-5Rad下也能产生形态改变,X身线和Y射线可诱导静止期的淋巴细胞出现典型的凋亡改变,这一过程有赖于大分子的合成。加热对于胸腺细胞来说是一种PCD凋亡特征的DNA降解。其它因素如甲醇、DMSO等在低浓度条件下可诱导PCD,浓度过高时则引起细胞的坏死。

  (一)干细胞

  干细胞在骨髓的造血环境中受到基质细胞、细胞外基质、生长因子和抑制因子的作用。这些因素共同作用,控制造血干细胞的自我更新和分化。细胞因子在造血干细胞的凋亡过程中发挥重要的作用,IL-3、GM-CSF、IL-6等不仅对于造血干细胞的增殖分化是必须的,而且对保持干细胞的存活也是必不可少的。去除这引起细胞因子将是致干细胞发生凋亡。因此,有的学者提出了一类新的造血因子概念,即造血挽救因子(survival factors),这类因子的存在可以阻断细胞凋亡的机制,通过其尝试的变化影响凋亡,达到地造血干细胞调节的作用。EPO、IL-3、GM-CSF、G-CSF等对造血干细胞凋亡均有抑制作用。目前认为EPO对凋亡的抑制机理是,红系干细胞发育从CFU-E或更早的BFU-E开始进入对EPO的依赖阶段,在这一时期,如果失去EPO的维持,红系干细胞将发生凋亡,EPO的作用只是抑制干细胞发生凋亡,但对细胞的DNA合成并汉骨促进作用。CFU-E中的红系干细胞在无EPO存在的条件下培养16小时,70%的DNA被降解,在EPOSCF存在的条件下,DNA的降解比率分别为3%和42%。

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