四、影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)在血压调节及高血压发病中都有重要影响。
近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)，如卡托普利（captopril)，依那普利（enalapril)，雷米普利（ramipril)，赖诺普利（lysinopril)及培哚普利（perindopril)等。它们能有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。
现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关基因表达，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成)，该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能，甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ（ATⅡ)可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质合成及细胞体积。
ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。
【药理作用及作用机制】ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下：
1．抑制循环中RAAS
ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。
2．抑制局部组织中RAAS
组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE)与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸)呈离子键结合；二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终使酶失去活性。
3．减少缓激肽的降解 当ACE（即激肽酶Ⅱ)受到药物抑制时，组织内缓激肽（bradykinin,BK)降解减少，局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，它作用于内皮的β2-受体而引起EDHF（血管内皮超极化因子)及NO的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA)，促进前列腺素的合成而增加扩血管效应，见图26-2。
图26－1 卡托普利与酶的活性部位结合图
图26-2 ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响
ACEI与其他降压药相比，具有以下特点：
1．适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。
2．长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性，如卡托普利既能有效降压，又能增加机体对胰岛素的敏感性。
3．可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，可发挥直接及间接的心脏保护作用。
4．能改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。
