阿片生物碱类镇痛药

　　【作用机制】现有资料证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%～30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常痛阈，发挥生理性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。

　　1．阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。

　　阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin)和亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin)，它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后，又自垂体中分离出几种较大的肽类，称为内啡肽（endorphins)，如β-内啡肽（β-endorphin)及强啡肽（dynorphin A)。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片样肽（或内阿片肽)。内阿片肽可能是神经递质或神经调质（即调节神经递质释放的物质)或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质)，从而干扰痛觉冲动传入中枢（图18-2)。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。

　　2．阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体配体结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同，因此有些药物是激动药（如吗啡、哌替啶)；有些是拮抗药（如纳洛酮)；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或部分激动药（如喷他佐辛、烯丙吗啡、丁丙诺啡)（表18-2)。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系，如与吗啡结合的受体（μ)和与脑啡肽结合的受体（δ)是一个蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点；β-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点；对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。

表18-2 激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较

注：（+)表示为部分激动药　 ^*拮抗作用

　　【临床应用】

　　1．镇痛吗啡对各种疼痛都有效，但久有易成瘾，所以除癌症剧痛可长期应用外，一般仅短期用于其他镇痛药无效时的急性锐痛如严重创伤、烧伤等。对于心肌梗塞引起的剧痛，如果血压正常，可用吗啡止痛；此外，由于吗啡有镇静及扩张血管作用，可减轻患者的焦虑情绪及心脏负担，更有利于治疗。

　　2．心原性哮喘对于左心衰竭突然发生急性肺水肿而引起的呼吸困难（心原性哮喘)，除应用强心甙、氨茶碱及吸入氧气外，静脉注射吗啡常可产生良好效果。其作用机制是由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力；同时其镇静作用有利于消除患者的焦虑恐惧情绪；因而可减轻心脏负荷。此外，吗啡降低呼吸中枢对CO₂的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。但对于休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。

　　3．止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。可选用阿片酊或复方樟脑酊；如为细菌感染，应同时服用抗菌药。

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