药物消除动力学

　药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率(plasma clearance,Cl),是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L·h^-1(也有人用ml·min^-1,和肌酐消除率一致)或按体重计算 L·kg^-1·h^-1。按定义,CL=RE/C_p,RE是消除速率(rate of elimination),即单位时间内被机体消除的药量,C_p为当时的血浆药物浓度。由于RE非固定值也不易检测，故常用表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)计算。 Vd是指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或)在肝转化而消除，故必需多次检测C_p，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向O时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C₀，以此算出Vd=A/C₀（图3-7)。按RE=k_eA,Cp=A/Vd，故Cl=k_eVd。在一级动力学的药物中，Vd及Cl是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。Cl也不是药物的实际排泄量。它反映肝和（或)肾功能，在肝和（肾)功能不足时Cl值会下降，因为Cl是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中，RE以恒速消除，不随C_p下降而改变，故Cl 值不固定，与C_p成反比。

图3-7 表观分布容积计算法
C₀是静注药量A在0时理论上的血药浓度

　　Cl值实际上常用静脉或肌肉注射药物A后测定C_p，绘出时量曲线，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因为AUC=C₀/k_e，代入得

CL=k_eVd=C₀Vd/AUC=A/AUC。

　　三、连续恒速给药

　　临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。按 计算约需5个t_1/2达到血药稳态浓度（C_ss)(图3-8)，此时给药速度（RA)与消除速度（RE)相等。

　　(τ为给药间隔时间)可见C_ss随给药速度(RA=D_m/τ)快慢而升降，到达C_ss时间不因给药速度加快而提前，它取决于药物的k_e或t_1/2。据此，可以用药物的k_eVd或Cl计算给药速度以达到所需的有效药物浓度。静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地到达C_ss。分次给药虽然平均血药浓度上升与静脉滴注相同，但实际上血药浓度上下波动（图3-8)。分药间隔时间越长波动越大，其峰值浓度　，谷值浓度 C_ss-min=C_{ss- max}e 。如果实际C_ss过高或过低，可以按已达到的C_ss与需要达到的C_ss比值调整给药速度，即C_ss（已达到的)/C_ss（需要的)=RA（现用的)/RA（将调整的)

图3-8 连续恒速给药时的时量曲线
约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，
血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高

A.静脉滴注，D_m/t_1/2 B.肌肉注射，D_m/t_1/2
C.肌肉注射，1/2D_m/2t_1/2。D_m维持剂量

　　但从调整剂量时开始需再经过5个t1/2方能达到需要的Css。

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