肾脏与药物

　　五、肾功能不全时药物的应用

　　肾功能不全时药物的应用遵循以下原则。①使用的药物应避免对肾脏发生毒性，进一步损害肾功能。②一些主要由肾脏排泄的药物，因肾功能不全，排泄减慢，容易产生蓄积中毒，故需调整剂量。

　　一般根据药物血浆半减期（t_1/2)和病人肌酐清除率，决定用药剂量和方法。

　　1．药物血浆半减期（t_1/2) 药物血浆半减期是指药物进入体内（一次投药后)血浆中药物浓度下降一半所需时间。一次给药后，一般经7个半减期，血浆中存在的药物不到1％，即可认为基本清除。持续恒定给药，或以一个半减期间隔重复给药，一般经4～5个半减期，血药浓度可达最高峰，而且稳定在一定水平，起到治疗作用。

　　2．内生肌酐清除率（Ccr)血中肌酐主要由肾小球滤过清除（肾小管基本不重吸收也不分泌肌酐)。肾功能不全时，肾脏清除肌酐能力下降，肌酐在体内蓄积，血肌酐水平升高。血肌酐含量与肾小球滤过功能呈反比关系，肌酐清除率与肾小球滤过率呈正比关系。一般按血肌酐为1mg％，肌酐清除率则为100ml/min，当血清肌酐上升2mg％时，肌酐清除率则为50ml/min。肾功能不全时，一般根据药物血浆中半减期和病人肌酐清除率的改变，决定用药剂量和用药方法。

　　3．肾脏病患者　常伴有低蛋白血症，药物与蛋白质结合率（分量)相应减少，药物游离部分增多，使药物从肾脏排泄的浓度增高，毒性加大。同时药物与蛋白结合率也影响透析清除效果（如急性药物中毒)；与血清蛋白结合高的药物，一般透析效果差，透析时间相应延长。

　　4．老年人的肾功能　随着年龄的增长，肾脏重量减轻，肾实质减少，肾单位数量和体积亦减少，70岁老人比年轻成人减少2/3～1/2。肾小球和肾小管基膜增厚，纤维组织增多，内膜增厚和玻璃样变，这些变化可发生40岁以后或更早些。平均肾小球滤过率，20岁时约为122ml/min，80岁以后仅为65ml/min左右。有作者测定21例无肾脏疾病、无高血压的老年人肾脏肌酐清除率，平均为53ml/min，但他们的血肌酐均低于1.5mg％。因此老年人血肌酐不能做为衡量肾功能和用药的指标。血清肌酐与体重之间的关系，也不适于老年人。老年人全身状况与肾功能密切相关，有心血管病、糖尿病老人，常因某种附加因素如感染、情绪波动、过度劳累、不适当的应用抗生素，均可加重肾功能损害，导致肾功能衰竭。

　　5．肝功能不全　由于多数药物在肝脏灭活，在肾脏清除，肾衰时若伴有肝功能不全者，则更应减量。如肾功能衰竭时，青霉素在血浆中浓度升高，7％～10％在肝脏灭活后随胆汁排泄，而不发生积蓄中毒。青霉素血清半减期在无尿伴肝功能不全时比无尿而肝功能正常者延长2～4倍。

　　六、常用药物的肾毒性

　　（一)抗生素类　在治疗剂量具有肾毒性的抗生素以二性霉素B及头孢噻吩为最常见。其次为氨基甙类，多粘菌素及万古霉素。较少产生肾毒性的抗生素为青霉素G、氨苄青霉素、头孢噻啶、新青霉素Ⅰ、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素、利福平、羧苄青霉素。大多数抗生素的肾毒性在停药后可以消失。少数病人由于抗生素用量过大或未及时发现，可产生持久性肾损害（表49－1)。

表49-1 抗菌药物的药物代谢动力学数据

　　大多数抗生素或抗菌药物都是以原形经肾脏排除，因而在慢性肾功能不全时，需谨慎选药和调整剂量。

　　1．选用无肾毒药物　尽量选用无肾毒性或肾毒性最小的抗菌药物。

　　2．尽量避免应用下列药物　①各种长效制剂；②磺胺类，因该类药物能形成结晶阻塞尿路；③抗结核药中的吡嗪酰胺、乙硫异烟肼、环丝氨酸、紫霉素、乙胺丁醇等，均具有肾毒性或具有严重的肾外毒性，均不宜应用；④四环素类对蛋白质的合成代谢有抑制作用，导致血尿素氮升高，肾脏负担加重；⑤肾功能衰竭时，由于药物排泄时间延长，致使一些毒性小的抗生素显示出肾外毒性，如红霉素、氯霉素、四环素、新生霉素对肝脏的毒性作用，链霉素的耳毒性，呋喃类的周围神经毒性，多粘菌素、粘菌素的呼吸抑制作用，大剂量青霉素可引起惊厥。医.学 全在.线,提供www.med126.com

　　（二)麻醉药

　　1．全身麻醉药　可产生一定的肾毒性，这种肾毒性作用主要是通过药物的中枢作用而间接造成的。如乙醚麻醉时，可引起肾血管收缩，抗利尿激素增加，导致肾小球滤过率及肾血流量减少，肾小管对水的重吸收增加，引起少尿，部分病人出现蛋白尿。在给予高浓度乙醚时，少数患者发生肾功能衰竭。甲氧氟烷（Methoxyflurane,Penthrane)，对肾小管有损害作用，可引起多尿，每日尿量可达2500～4000ml，尿比重低，体重减轻。此药除通过中枢影响肾功能外，并对肾脏有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人，术前、术后立即用四环素者，可出现血尿素氮和血肌酐升高，导致死亡。故用甲氧氟烷时，禁用四环素。慢性肾功能衰竭患者，用硫贲妥钠做麻醉时，只需常用剂量的一半即可产生麻醉。此可能与患者脂肪组织减少，以及患者的中枢神经系统对药物敏感性提高有关。琥珀酰胆碱对这类病人可产生一些不良反应，如手术期间呼吸暂停及全身无力，可能是病人的血清胆碱脂酶活性降低，琥珀酰胆碱在体内的降解减少而出现较大毒性。

　　2．安眠镇静药类　吩噻嗪类安定药，在肾功能不全时，毒性加重（黄疸、椎体外系症状、体位性低血压)，原因不明。利眠宁类药，由于肾脏排泄慢，长期使用，产生蓄积中毒。一些主要由肾脏排泄的催眠药，在尿毒症时，药物的中枢作用加重，故应避免使用。

　　（三)抗癫痫药　三甲双酮具有一定的肾毒性。可引起典型的肾病综合征，使用该药的儿童半数以上出现血尿、管型尿、蛋白尿等肾脏损害表现，组织学检查可见肾小球基底膜增厚。

　　（四)心血管系统药　地高辛正常血浆半减期为33h，严重肾衰时，半减期可延长至83h。研究表明，肾功能正常者，第24h由尿排出的地高辛占体存量的21%，由肾外排出14%，两者相加，24h排出的地高辛为体存量的35%。因此肾功能正常时，可用地高辛约35%的负荷量作为每日维持量。当肾衰时（如无尿)，则用负荷量的14%作为维持量。肾功能损害程度不等的患者，可根据其肌酐清除率计算，具体方法如下：按4～5h的间隔，将分次量的地高辛给予患者，直至产生治疗效应或初步中毒症状，此总剂量即患者洋地黄化所需的体存量，即负何量（通常为0.75～1.5mg)，然后按比例计算洋地黄的每日维持量。

　　晚期肾病病人的高血压，主要靠调节钠的投入量来控制，对少数顽固性高血压的肾脏病人，使用抗高血压药物相当困难，小剂量无效，大剂量易产生副作用。而这种病人对体液容量丢失特别敏感，在这种情况下，用降压药有可能引起严重的低血压反应。严重肾动脉硬化病人，使用强效降压药（神经节阻断剂胍乙啶等)，可致急性肾供血不足，引起肾功能衰竭，故应避免使用。

　　（五)环孢素（Cyclosporine,C_S-A)　是从真菌属中分离合成的， 是一种强力免疫抑制剂，它对T细胞的抑制作用较硫唑嘌呤强3倍，是器官移植术后高效免疫抑制剂，被多数医生应用，取得较满意效果。少量试用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。但该药具有严重的肾毒性，这种肾中毒是标准的剂量依赖性中毒。C_S-A急性中毒的特征有三：①血肌酐升高，有的患者呈特发性快速升高，个别病人升高较慢；②C_S-A血浓度上升，急性中毒时，血肌酐同时升高，血C_S-A浓度随之上升；③C_S-A减量使用时，肾功能即可改善，血肌酐下降。血中C_S-A谷浓度（HPLC法)100～300μg/L时，为急性C_S-A中毒的标志。其他原因引起的肾中毒，如缺血，或应用了其他肾毒性药物，引起血肌酐（Scr)上升时，C_S-A血浓度不会随之升高。酮康唑、红霉素、大剂量激素均可增加C_S-A血浓度，加重C_S-A的肾毒性。二性霉素B、氨基糖甙类抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其肾毒性。因此肾移植使用C_S-A时，抗感染药应严格选择。口服C_S-A后，99%经肝脏代谢后从胆汁排泄，如肝脏原有病变，则将影响C_S-A代谢，减慢排出速度，增加肾毒性。协和医院应用C_S-A如果，出现肝功能损害，SGPT升高，胆红素迅速升高的同时，S_Cr上升，停药后肝功能恢复正常。因此该药对肝、肾功能均有毒性作用，有肝脏病的肾移植患者，血C_S-A可能偏高些。发生排异反应时，应用大量激素冲击，C_S-A血浓度也可偏高。

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