甲型病毒性肝炎

【概述】　返回

　　甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒引起的急性传染病。呈全世界范围的分布，我国为高发区，其发病为各型肝炎的首位。人感染HAV后可获持久的免疫力，预后良好。

【诊断】　返回

　　主要依据流行病学资料、临床特点、实验室检查和特异血清学诊断综合分析判断。

　　要注意发病季切、年龄及当地甲型肝炎流行情况，病前有无与甲型肝炎中层得密切接触史及个人、集体饮食卫生状况。一般急性黄疸型肝炎诊断不难，但在黄疸前期易误为“感冒”、“急性胃肠炎”，应注意尿色加深呈深黄色是考虑本病的重要线索。无黄疸型与亚临床型不易早期发现，常依靠肝功能及特异血清学检查作出诊断。慢性肝炎一般不考虑甲型肝炎的诊断。重型肝炎由甲型肝炎所致者很少见。

　　有以下任何一项可确诊为HAV近期感染：

　　I. 血清抗-HAV IgM阳性。

　　II. 病程中抗-HAV IgG有四倍以上增长。

　　III. 粪便经免疫电镜找到HAV颗粒或用ELISA法检出HAV抗原。

　　IV. 血清或粪便中检出HAV 的RNA

【治疗措施】　返回

　　 治疗原则是：以适当休息、合理营养为主，选择性使用药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。

　　1.早期严格卧床休息最为重要，症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则，治疗至症状消失，隔离期满，肝功能正常可出院。经1～3个月休息，逐步恢复工作。

　　2.饮食以合乎患者口味，易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素，有足够的热量及适量的蛋白质，脂肪不宜限制过严。

　　3.如进食少或有呕吐者，应用10%葡萄糖液1000～1500ml加入维生素C3g、肝太乐400mg、普通胰岛素8～16U，静脉滴注，每日1次。也可加入能量合剂及10%氯化钾。热重者可用菌陈胃苓汤加减；湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减；肝气郁结者用逍遥散；脾虚湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。

【病原学】

　　在病原学与分子生物学方面HAV为RNA病毒，属微小RNA病毒科，原认为归肠道病毒72型，现认为应另列一属（肝病毒属)。因HAV具有以下特点：

　　①嗜肝性；②细胞培养周期长，一般不引起细胞病变；③病毒位于细胞内，很少释放至细胞外；④耐热，60℃1小进仍有传染性。

　　HAV-RNA 基因组只含38%鸟嘌呤和腺嘌呤核苷酸，远低于其他肠道病毒。

　　HAV在体外组织培养成功。主要在肝实质细胞中复制，尚未证明在其他组织中复制目前只有1个血清型和1个抗原抗体系统。

　　关于HAV基因型，1981年HAV部分基因组互补DNA（cDNA)已被克隆，目前对野毒株HAV基因组核苷酸序列已研究清楚。HAV基因组（HAV-RNA)由3部分组成：

　　①5'-非编码区，位于基因组前段，对HAV复制有重要意义；②编码区，即开放读码框架（ORF)，只此1个编码聚合蛋白；③3'-非编码区，位于ORF之后，无编码病毒蛋白的功能。根据其基因组序列，可分为7个基因型。人类HAV可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ型，多数为Ⅰ和Ⅲ型，仅个别毒株为Ⅱ和Ⅶ型。猴HAV分为Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。从我国分离的几株HAV基因型相同。现知HAV不仅在自然界中发生变异，还可通过动物或细胞培养连传代诱导产生基因突变株。

甲肝病毒 TZ84株免疫电镜照片

【发病机理】　返回

　　关于甲型肝炎的发病机制研究较少，尚未完全阐明。经口感染HAV后，发病前有短暂病毒血症阶段，然后再定位于肝脏。既往认为HAV对肝细胞有直接损害作用。近年研究表明：实验感染HAV的动物肝细胞及HAV体外细胞培养时均不发生细胞病变；患者血清CD⁺8细胞亚群增高，致敏淋巴细胞对HAV感染的肝细胞显示细胞中毒性；肝内炎症反应明显等。根据研究结果，目前认为，其发病机制倾向于以宿主免疫反应为主。发病早期，可能由于HAV在肝细胞中大量增殖及CD⁺8细胞毒性T细胞杀伤作用共同造成肝细胞损害，病后期可能以免疫病理损害为主。

【病理改变】　返回

　　甲型肝炎病理改变特点是：以急性肝炎病变为主，也可引起淤胆型肝炎和重型肝炎。主要病理变化是：

　　1.肝细胞变性坏死

　　最常见者为早期肝细胞肿胀呈气球样变，同时伴有肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成，致肝窦消失，引起肝小叶内肝细胞排列紊乱。肝小叶中央静脉周围的肝细胞的肝细胞呈溶解性坏死。

　　2.汇管区可见炎性细胞浸润，主为大单核细胞和淋巴细胞。

　　3.肿血窦壁Kupffer细胞增生

　　以上病变为可逆性，当黄疸消退1～2月后恢复正常。无黄疸型与黄疸型病变相似，但程度较轻。淤胆型肝炎与重型肝炎参考第二节乙型病毒性肝炎有关部分。

【流行病学】　返回

　　1、一般认为本病无慢性甲肝病毒携带者，但近年发现急性甲型肝炎有迁延不愈者。1988年上海甲型肝炎流行后期，有1.5%～18.5%呈慢性病程。Sjogren等追踪256例急性甲型肝炎，有17例临床治愈后复发，抗-HAV IgM阳性，粪中又检出甲肝病毒（HAV)。　本病在农村10岁的儿童约80%已感染HAV，而一些大城市10岁儿童仅15%具有对HAV的免疫力，感染HAV的年龄后移，故成人甲型肝炎发病日渐增多，如1988年上海甲型肝炎暴发流行31万余人发病，20～39岁年龄组高达89.5%。

　　中国的甲型肝炎流行情况仍然十分严峻，是甲肝的高发区。根据1992年全国29个省、自治区和直辖市病毒性肝炎血清流行病学调查结果：中国人群的甲肝平均感染率达80.9%，以农村高于城市（84.1%：76.3%)长江以北高于长江以南（86.7%：75.5%)西部地区高于中、东部地区（86.7%：79.8%)为特征。 农村15岁以下，城市25岁以下青少年仍是最易患甲型肝炎的人群。1993年-2001年间《疾病监测》中“全国乙类传染病疫情动态情况简介” 提供的数据显示：中国平均每年24万人罹患甲型肝炎，发病率高达21.4/10万。专家估计实际情况远高于统计数字，每年病毒性肝炎的患者可能为240万，而甲型肝炎就占一一半左右，达120万/年。我国人群甲肝抗体流行率总体上约为80％，但在大城市和发达的江浙皖沪等地，人群易感者正逐年增加，有暴发流行的可能，这种危险将长期存在。

　　2、甲型肝炎的传播方式和途径

　　甲型肝炎病毒的生存能力很强，传染性强，主要的传播途径是粪口途径（水、食品、密切接触)，其他途径有血液传播、垂直传播等。

　　3、甲型肝炎的易感人群

　　⑴职业易感人群

　　处理污物或污水的工人。

　　食品行业从业人员。如果他们接触那些没有包装的食品，而这些食品是没有经过烹调的，他们就有可能受到感染。如果工作人员感染了HAV，他们就会污染食物，从而有可能造成在使用这些食品的人中发生爆发流行。

　　与儿童接触的工作人员。如在托儿所、幼儿园、学校等工作的人员。

　　医务工作者。

　　实验室从事检验的人员。

　　生活在低传染地区到中度或高度流行地区旅行、出差的商人、外交人员、 军人等。

　　⑵个体易感者

　　生活在低传染地区到中度或高度流行地区旅行的个人。

　　与易感HAV接触的人（集体、监狱、多人口家庭)。

　　儿童-主要病毒宿主，是儿童-成人传播方式的传染源。

　　患慢性肝病的人，他们对HAV十分敏感。

　　多次输血的人。

　　静脉吸毒者。

　　男性同性恋者。

【临床表现】　返回

　　有明显临床症状的显性感染和无临床症状的隐性感染两种类型。成人感染后多表现为显性感染，而儿童或老人感染后易表现为隐性感染。

甲肝的临床表现和年龄的关系

　　潜伏期为15～45日（平均30日)。临床分为急性黄疸型、急性无黄疸型、淤胆型、亚临床型和重型。整个病程2～4月。

　　一.急性黄疸型

　　1.潜伏期 甲型肝炎潜伏期为15～45日，平均持续30天。患者在此期常无自觉症状，但在潜伏期后期，大约感染25天以后，粪便中有大量的HAV排出，潜伏期的患者的传染性最强。

　　2.黄疸前期 起病急，急数患者有发热畏寒，体温在38～39℃之间。平均热程3日，少数达5日，全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、上腹部饱胀感或轻度腹泻。少数患者以上呼吸道感染症状为主要表现，尿色逐渐加深呈浓茶色。本期持续5～7日。

　　2.黄疸期 自觉症状好转，热退后黄疸出现，可见巩膜、皮肤不同程度黄染，肝区痛，肝脏肿大，有压痛和叩痛，部分患者有脾肿大。本期可有短期大便颜色变浅，皮肤瘙痒。肝功能明显异常。持续2～6周。

　　3.恢复期 黄疸逐渐消退，症状好转以至消失，肝脾回缩到正常，肝功能逐渐恢复正常，IgG介导的免疫系统建立。本期持续2周至4月，平均1个月。

　　二.急性无黄疸型

　　较黄疸型少见。起病较缓，临床症状较轻，仅表现乏力、食欲减退、肝区痛和腹胀等。体征多有肝肿大、有轻压痛和叩痛，脾肿大少见。转氨酶升高。一般在3月内恢复。

　　三.瘀胆型

　　旧称毛细胆管性肝炎，现证明其原发病变在肝细胞泌胆机制而不在毛细胆管，故原称病名已不用。主要是急性甲型肝炎引起的肝细胞裂解导致胆汁分泌下降，血液中胆红素水平上升和胆酸浓度增加，引起黄疸和全身皮肤瘙痒。起病类似急性黄疸型肝炎，但消化道症状较轻。该病病程较长，黄疸持续2～4个月。

　　本型为黄疸型的一种特殊表现，临床特点是胃肠道症状较轻，发热时间较长，肝内梗阻性黄疸持续较久（数周至数月)，可有腹胀、皮肤瘙痒、一过性大便颜色变浅，尿色深呈浓茶色，肝肿大、有压痛。需与其他肝内、外梗阻性黄疸鉴别。

　　四.亚临床型

　　部分患者无明显临床症状，但肝功能轻度异常。

　　五.重型肝炎

　　较少见。成人感染HAV者年龄愈大，重型肝炎发病的比例越高。参阅第二节乙型病毒性肝炎有关部分。

　　六.暴发型甲型肝炎

　　本型约占全部病例的0.1～0.8%，但病死率甚高，达50%。本型起病甚急，可有发热、食欲不振、恶心、频繁呕吐、极度乏力等明显的消化道及全身中毒症状；黄疸逐渐加深，肝脏进行性缩小，有出血倾向，中毒性鼓肠，肝臭、腹水、急性肾功能衰竭和不同程度的肝性脑病表现，直至出现深度昏迷、抽搐。患者多因脑水肿、脑疝、消化道出血、肝肾功能衰竭等死亡，病程不超过3周。

　　特别提示：

　　△ 暴发型：易出现急性肝功能衰竭，死亡率高。

　　△ 年龄差异：随着年龄的增长，甲肝感染后的严重程度加重。

　　△ 既往肝脏病史，HbsAg携带者感染甲肝后，病情重，病期长，愈后差，值得引起特别注意。

【并发症】　返回

　　甲型肝炎的肝外并发症较多，有皮疹者占9.7%，出现蛋白尿者占33%，关节酸痛者占38.6%，可能与感染HAV后病人血清中有短暂的免疫复合物形成有关。还有一些患者伴有肝性脑病、再生障碍性贫血、病毒性心肌炎、格林巴利综合症等，甲型肝炎的病死率为15.2/10万。

【辅助检查】　返回

　　1.血液常规检查 白细胞总数正常或偏低，淋巴细胞相对增高，偶见异型淋巴细胞，一般不超过10%。

　　2.尿常规检查 黄疸前期后一阶段尿胆原及尿胆红素开始呈阳性反应，黄疸期尿胆红素阳性，而尿胆原减少。

　　3.肝功能检查 包括以下五项：

　　（1)血清酶测定 于黄疸前期早期血清丙氨酸转氨酶（ALT)开始升高，血清胆红素于黄疸前期末升高。血清ALT高峰在血清胆红素达高峰之前 ，一般在黄疸消退后1至数周恢复正常。测定ALT有助于早期肝炎的诊断。ALT升高并无特异性，单项ALT较正常值升高2倍以上，排除其他原因，结合临床表现及免疫学动态观察才有诊断价值。急性无黄疸型与亚临床型多以单项ALT升高为特点。一般血清中ALT含量的高低与肝细胞坏死程度有关。重型肝炎时黄疸迅速加深，ALP反而下降，呈现胆酶分离现象，提示大量肝细胞坏死。淤胆型肝炎时血清碱性磷酸酶（ALP)升高，但不如肝外梗阻性黄疸显著。肝损害严重时血清胆碱酯酶活性显著降低。乳酸脱氢酶同功酶也有参考价值。

　　（2)色素代谢功能测定

　　常用有总胆红素和直接胆红素测定、尿三胆检查。黄疸型者血清总胆红素、直接胆红素均升高。淤胆型者升高更显著，同时伴有ALP及r谷氨酰转肽酶（γ-GT)明显升高。无黄疸型可选用腚青绿（ICG)滞留试验或磺溴酞钠滞留试验，有助于诊断。

　　（3)蛋白代谢功能试验 麝香草酚浊度试验，血清透明质酸测定均有升高。血清白蛋白降低，球蛋白升高多反映慢性活动性肝炎及肝硬化的指标。急性肝炎常常正常。

　　（4)其他 凝血酶原活动度≤40%对诊断重型肝炎有重要意义，≤50%显示有发展为重型肝炎倾向。血清胆固醇降低表示病情危重，增高见于梗阻性黄疸。

　　（5)特异血清学检查 检测抗-HAV IgM是确诊甲型肝炎的重要指标，是诊断甲型肝炎最可靠灵敏的方法。若抗-HAV IgM阳性即可确诊为现症感染，若阴性可以排除。

　　4.影像学检查　 B型超声、CT等，可了解肝脏大小、形态有助于肝炎的判断。

　　5.HAV抗原抗体及HAV-RNA检测

　　(1)抗-HAV IgM 甲型肝炎特异性抗体-（抗-HAV IgM)出现早，一般在发病数日即可检出，黄疸期达到高峰，1～2月抗体滴度下降，3～4月大部分消失。是甲型肝炎早期诊断的重要指标。常用方法有酶联免疫吸附试验（ELISA)和固相放射免疫试验（SPRIA)，其灵敏度高，特异性强。为急性肝炎患者检测的常规项目。类风湿因子阳性标本可出现抗-HAV IgM假阳性，应引起注意。

　　(2)抗-HAV IgG 当急性甲型肝炎患者出现症状时，血清中即可检出抗-HAV IgG，初期滴度低，以后逐渐升高，病后3月达高峰，1年内维持较高水平，低水平在血中可维持数十年甚至终身。如双份血清的抗-HAV IgG滴度，恢复期血清有4倍以上增高，可诊断甲型肝炎。常因患者就诊较晚，采不到早期血清，也得不到抗体滴度增长4倍的结果，所以临床上基本不用此诊断方法。抗-HAV IgG主用于检测人群免疫水平流行病学调查。

　　6.免疫电镜检查HAV颗粒　 甲型肝炎患者粪便排毒高峰主在潜伏末期及急性期早期，故在前驱期和病后1周内采取粪便标本，可检测出甲肝病毒抗原（HAV Ag)，也可检出HAV颗粒，因HAV无慢性携带状态，因此，在粪便中检出HAV颗粒，即可证明为近期感染。由于从粪便排出HAV时间较短，当患者诊断为肝炎时，有的排毒已停止，故此时从粪便中未检出HAV，也不能除外HAV的近期感染。因检测HAV需要一定的条件，故本法不能作为常规检查。

　　7.HAV-RNA　 利用克隆的HAV cDNA片段制成探针，采用cDNA-RNA分子杂交技术可检测甲型肝炎急性期血清和粪便中的HAV-RNA。自从聚合酶链反应（PCR)应用于临床以来，提供了检测HAV-RNA更敏感的方法。用逆转录PCR(RT-PCR)法，先用逆转录酶将HAV-RNA转为cDNA，然后再进行PCR检测。HAV-RNA阳性，为HAV急性感染的直接证据。

【鉴别诊断】　返回

　　与急性乙型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎的鉴别，除参考流行病学资料、输血和输血制品史及临床特点外，主要依据特异血清学检查。与其他疾病鉴别要点参阅乙型肝炎。

【预防】　返回

　　至少以下四项应引起重视。

　　（一)管理传染病

　　早期发现患者并予以隔离。隔离期自发病日算起共3周。患者隔离后对其住室及活动地方进行终末消毒。托幼机构发现甲型肝炎后，对密切接触者进行医学观察45日。

　　（二)切断传播途径

　　加强水源、饮食、粪便管理。尤其要管理好甲型肝炎患者粪便，可控制甲型肝炎流行。对共用餐具、饮水器具均应消毒，实行分餐制。养成餐前便后洗手的良好习惯。

　　（三)保护易感人群

　　对有与甲型肝炎密切接触的易感者，可用人血丙种球蛋白或人胎盘丙种球蛋白进行预防注射，用量为0.02～0.05ml/kg，以注射为好，在接触后2周以内。预防甲型肝炎流行的根本措施是广泛开展疫苗接种。国内应用人胚肺二倍体细胞培养，低温连续传代，获得HAV H2和和LA-1减毒疫苗株，并研制成减毒活疫苗，初步应用证明安全能诱导特异性抗体产生，但产量有限，成本较高。国外对HAV灭活疫苗已批准广应用。国内对灭活疫苗及重组疫苗均进行了研究，在基因工程甲肝疫苗方面研制是今后发展的方向。

　　1、 被动免疫：甲肝免疫球蛋白

　　2、 主动免疫：甲型肝炎疫苗

　　甲肝减毒活疫苗（此类型疫苗仅中国采用)

　　甲肝灭活疫苗（此类型疫苗为世界各国普及使用的品种，得到国际公认)

减毒活疫苗与灭活疫苗的比较 ↓

主动免疫和被动免疫的比较 ↓

【预后】　返回

　　本病预后良好，能完全治愈。无慢性化，发生肝功能衰竭者很少见。