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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 临床专科疾病 > 血液学与肿瘤学 > 正文:131-1 止血
    

止血

止血治疗方法 医学论坛 评论

止血类疾病特点是有出血倾向。

止血是一个阻止血液从损伤的血管流出的过程,需要有血管,血小板,血浆因子以及通过限制血小板和纤维蛋白在血管壁受损部位聚集调节机制的抗衡作用共同激活才能完成。止血功能的失常可导致过量出血或栓塞。

血管因素 血管因素通过局部血管收缩(对受伤的即刻反应)和渗入周围组织的血液压迫受损血管(参见第134节)降低受伤部位的出血流量。

血小板因素 血小板粘附在血管壁损伤部位并聚集,称为止血团块,是止血封闭物的关键部分。血小板也释放出加强血管收缩的因子(如5-羟色胺,血栓烷A2),同时启动血管壁的修复活动(血小板产生的生长因子);它还为凝血反应中的酶和辅助因子复合物的形成,提供膜表面的场所及组成部分。

循环中的血小板并不粘附在血管内皮上,也不相互粘附,但是当血管内膜破损时,血小板便会粘附在内膜下的胶原上。血小板粘附还需要有内皮细胞产生的一种称为von Willebrand因子(VWF)的蛋白质的参与。这种蛋白质存在于血管壁和血浆中。当血小板粘附时VWF就与存在于血小板膜上的糖蛋白(GP)受体结合。这种膜受体称为GPⅠb。

胶原以及损伤部位最初形成的凝血酶激活血小板。这些反应激活了磷脂酶C。磷脂酶C是一种能水解肌醇磷脂的酶。该反应的产物可激活蛋白激酶C并提高血小板胞质液中的钙的浓度。因而引起以下一系列进行性的交错的变化:

1、血小板变形,产生长的伪足。

2、血小板膜上由GPⅡb和GPⅢa形成的受体集合。纤维蛋白原和其他的粘蛋白与该受体结合,从而发生血小板聚集。

3、膜磷脂释放的花生四烯酸,经氧化后产生前列腺素H2 (PGH2 ),这是胶原诱导血小板活化的一种重要的辅因子和血栓烷A2,本身亦可激活血小板。

4、血小板分泌出的二磷酸腺苷也可激活粘附的血小板,向正在增长中的止血栓增补新的血小板。

5、血小板的表面膜重新改组,使在酶与辅助因子凝血复合物形成以前所必需的磷脂暴露出来。由血小板α颗粒分泌的血小板因子Ⅴ为酶与辅因子复合物提供另一个关键性的组成部分。从而使凝血酶增加,导致纤维蛋白原凝结,形成纤维蛋白束,从聚集的血小板向四周穿插,以帮助在损伤部位形成止血栓子。

6、血小板内在机制被激活,血小板放射状肌凝蛋白收缩,紧缩并增强止血栓子,使之进一步加固损伤部位(参见第133节)。

血浆因子 血液凝固反应所形成的第二个关键性要素是纤维蛋白凝块(图131-1)。它锚定止血栓子并向外扩展,使止血凝块的体积增大。参与血液凝固反应的各个组分的命名列于表131-1。

凝血步骤如下:(1)通过至少两条途径(内源性和外源性途径)反应的结果激活丝氨酸蛋白酶酶原,就形成了凝血酶原激活剂。这种激活剂是Ⅹa和存在于被激活的血小板或组织细胞表面的复合体(因子Ⅹ和两种辅助因子,因子Ⅴa和前凝血磷脂组成的一种酶)。(2)凝血酶原激活剂将凝血酶原分成两部分,其中之一便是凝血酶。(3)凝血酶从纤维蛋白原α和β肽链上切下纤维蛋白肽A和纤维蛋白肽B,使之成为一种改变的分子(纤维蛋白单体),然后聚合形成不溶性的纤维蛋白(纤维蛋白多聚体)。凝血酶也可激活因子ⅩⅢ。因子ⅩⅢ是一种促使在纤维蛋白分子之间形成共价键的酶,它可将这些分子交叉连接,形成抗溶解的血凝块。

在大多数凝血酶生成反应中钙离子是必需的。因此钙螯合剂(例如枸橼酸盐或草酸盐)在体外可作为抗凝剂。一些丝氨酸蛋白酶酶原含有γ羧基谷氨酸残基,该氨基酸含2个与谷氨酸的γ碳原子相接的碳氧基团。额外的一个碳氧基团则为Ca提供结合点。使增加的一个碳氧基团附着在谷氨酸上的反应需要有维生素K,因此这种含有γ羧基谷氨酸残基的蛋白质称为维生素K依赖性凝血因子。当合成时缺少维生素K,这些蛋白质不能与Ca正常结合,或丧失凝血功能。

引起凝血酶原激活剂复合物的反应可以在体外启动:使血浆接触带负电荷的表面,(例如玻璃或某些硅藻土粉末);或将组织因子(组织脂蛋白加入血浆)。在前述途径中,因子Ⅻ,高分子量激肽原,前激肽释放酶和因子Ⅺ与带负电荷的表面起反应(接触激活反应)而产生Ⅺa。接着Ⅺa激活因子,由因子Ⅹ激活剂与因子Ⅸa和两种辅助因子---因子Ⅷa和促凝血的磷脂形成复合体,后者存在于被激活的血小板或组织细胞表面。

有遗传性因子Ⅻ,高分子激肽原或前激肽释放酶缺乏者不会严重地出血,而有遗传性因子Ⅺ缺乏者有轻微的出血性疾病。因而在体内必然存在着一种尚未认识的绕过因子Ⅻ,高分子激肽原和前激肽释放酶而激活因子Ⅺ的机制。缺乏因子Ⅸ(血友病B)或因子Ⅷ(血友病A)的病人出血严重,这表明在正常止血过程中因子Ⅷa/Ⅸa磷脂因子Ⅹ激活剂的形成是很必要的。

在体外当组织因子和钙离子加入血浆时,血浆内因子很快与组织因子结合。外科创伤或严重损伤小血管,血液与存在于血管内或血管壁周围细胞膜上的组织因子接触。因子Ⅶ/组织因子复合物可能迅速引起二个后果:(1)结合组织因子,使微量浓度的因子Ⅹa增效优先和迅速地将结合的酶原型因子Ⅶ转变为因子Ⅶa。(2)组织因子作为因子Ⅶa的辅因子,使因子Ⅶ/组织因子复合物有效地激活其两个生理性底物,即因子Ⅸ和Ⅹ。

由于因子Ⅸ在凝血中的作用是激活因子Ⅹ(图131-1),血浆与组织因子接触引起因子Ⅹ的活化(直接作用通过因子Ⅶa/组织因子复合物;间接作用通过因子Ⅸa/因子Ⅶa/磷脂复合物)。此两条因子Ⅹ激活途径对正常止血都很必要,可能由于Ⅶa/组织因子的催化活性被抑制了,正如通过因子Ⅹa依赖机制进行的凝血一样。因此在组织因子依赖的凝血中因子Ⅹa起了双重的调节作用。通过结合于组织因子的因子Ⅶ转变为结合于组织因子的因子Ⅶa,分子启动该反应。然而,当较多的因子Ⅹa形成,因子Ⅹa分子开始结合血浆蛋白酶抑制物,称为组织因子途径抑制物。所产生的组织因子途径抑制物Ⅹa脂蛋白有关的凝血抑制物/Ⅹa复合物再结合组织因子上的因子Ⅶ产生因子Ⅶa/组织因子/组织因子途径抑制物/Ⅹa的复合物,该复合物失去了催化活性。该抑制机制可能解释血友病为何出血,即为何因子Ⅶa/组织因子绕过必需的因子Ⅷ和因子Ⅸ而直接激活因子Ⅹ,却不能正常止血的缘故。

除因子Ⅹa激活因子Ⅶ之外,其他重要的反馈反应是:(1)微量浓度的凝血酶或较高浓度的Ⅹa可激活因子Ⅷ;(2)微量浓度的凝血酶可激活因子Ⅴ。这种激活作用对于因子Ⅷ和因子Ⅴ作为辅助因子有效地参与凝血过程是必要的。

调节机制 在正常情况下,体内存在着调节机制,防止凝血反应激活,而造成局部血栓形成或弥散性血管内凝血(DIC)。这机制包含中和血液内凝血酶和被激活的凝血辅因子;和清除被激活的凝血因子,特别是在肝脏血液循环期间。

除组织因子途径抑制物之外,其他血浆蛋白酶抑制剂(抗凝血酶-Ⅲ,α2-巨球蛋白,α1-抗蛋白酶和肝素辅因子Ⅱ)能中和凝血酶类。最重要的是抗凝血酶Ⅲ(在体外加肝素入血中可使抗凝血酶Ⅲ由缓慢的抑制剂转变成凝血酶,因子Ⅹa和因子Ⅸa这些关键酶的即刻起效的抑制剂,这就是肝素发挥治疗作用的机制)。现在已经知道肝素样链(存在于血管内皮组成的管腔表面)在体内可以增强抗凝血酶Ⅲ的功能。

因子Ⅷa和Ⅴa的抑制作用要涉及两种维生素K依赖性的蛋白质,即蛋白质C和蛋白质S。当凝血酶与内皮细胞上的受体血栓调节蛋白结合时,从蛋白质C切割一小肽片,从而激活蛋白质C。蛋白质Ca(APC)是一种丝氨酸蛋白酶,它以蛋白质S及前凝血磷脂作为辅酶,催化因子Ⅷa和Ⅴa的水解,从而破坏其辅助因子的作用。

因子ⅤLeiden是一种遗传突变,在506位上谷氨酸取代了精氨酸,致使活化的蛋白质C降解因子Ⅴa功能降低。杂合子在不同人群中常见,占3%~15%,在美国平均为7%。并可引起静脉血栓形成发病率增高。这些临床观察的结果证明了蛋白质C/蛋白质S在凝血生理调节机制中的重要性。

纤维蛋白溶解系统是由纤维蛋白的沉淀而激活的。该系统通过溶解纤维蛋白而使受损血管的管腔保持通畅。在受损血管壁需要修复期间,维持纤维蛋白沉积与溶解之间的平衡和改造凝血块。

纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)是一个强力的催化纤维蛋白水解的蛋白酶,其由纤溶酶原(纤溶酶前体)被切割一条精-缬氨酸肽链而产生。能催化该切割反应的物质称为纤溶酶原活化剂。纤维蛋白首先降解为X,Y大碎片,而后为D和E小碎片,这些可溶性碎片统称为纤维蛋白降解产物,随血流进入循环。

当纤维蛋白原转变为纤维蛋白时,其分子上的赖氨酸残基可通过纤溶酶原上的赖氨酸结合位点,牢固地与纤溶酶原结合。纤溶酶激活剂启动溶解血管内沉积的纤维蛋白,它由血管内皮细胞所释放。激活剂有二种类型:(1)组织型纤溶酶原激活剂(tPA),当游离于溶液时活性甚低;当其与纤溶酶原同纤维蛋白相互紧密地结合,可变成高效的激活剂。(2)为尿激酶以不同功能特性的单链与双链形式存在。单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(ScuPA),由内皮细胞释放。ScuPA不能激活游离纤溶酶原。然而如同tPA,它可迅速激活已与纤维蛋白结合的纤溶酶原。微量纤溶酶可切割ScuPA形成双链尿激酶型纤溶酶激活剂(tcuPA),其对游离的和结合于纤维蛋白的纤溶酶原均为强力的激活剂。身体排泄管(例如肾小管和乳腺管)内膜上的上皮细胞也分泌尿激酶。尿激酶是这些管腔中纤维蛋白溶解的生理激活剂。链激酶是细菌产物,正常情况下体内并不存在,是纤维蛋白溶酶原的另一种有效的激活剂。链激酶和重组tPA已用于诱导纤维蛋白的溶解,治疗急性血栓疾患。

血浆含有纤溶酶原激活剂的抑制物(PAI)和纤溶酶抑制物,其使纤溶反应减慢。PAI中最重要的是PAI-1,由血管内皮细胞和激活的血小板所释放。纤溶酶抑制物中主要的是α2-抗纤溶酶,该抑制物可非常快速地将从纤维蛋白凝块逸出的游离纤溶酶灭活。一些α2-抗纤溶酶,通过因子ⅩⅢa,在凝血期与纤维蛋白交叉连结,并调节在纤维蛋白上纤溶酶原激活为纤溶酶的活性。纤溶酶亦含有一种富含组氨酸糖蛋白,其并非丝氨酸蛋白酶抑制物,但对抗在纤溶酶原上赖氨酸结合点,因而降低了血浆中伴有游离赖氨酸结合点的纤溶酶原分子的浓度。

有一些因素可防止过度纤维蛋白溶解。由内皮细胞释放的t-PA和尿激酶血管内半寿期短,这因为它们被PAI-1迅速灭活,并通过肝脏迅速地从血流中被清除(图131-2)。对结合纤维蛋白的纤溶酶原,tPA和ScuPA活性显著增强,这样生理性纤溶限于纤维蛋白,而对循环纤维蛋白原则上无蛋白分解作用。任何从纤维蛋白的表面逸出的纤溶酶,几乎总是立即被α2-抗纤溶酶所中和。

当这些调节机制发生障碍时,患者可由于过度纤溶而出血。偶尔发现遗传性α2-抗纤溶酶缺乏症患者,其轻微损伤后发生严重的组织出血,这证明α2-抗纤溶酶是正常纤溶活动的一种关键的调节剂。一例偶见的失代偿期的慢性肝病患者,被认为部分起因于获得性严重的α2-抗纤溶酶缺乏症所致的过度纤溶,引起难以控制的出血。这由于肝细胞合成减少和纤溶酶原活化剂的活性过度增强,造成α2-抗纤溶酶消耗增多的缘故。在严重DIC继发纤溶时,抑制物的消耗可引起获得性α2-抗纤溶酶缺乏症。这可能是前列腺癌或急性早幼粒白血病并发DIC患者出血的原因。医学全在线www.med126.com

实验室检查

止血各阶段的主要实验室检查摘要列于表131-2。

筛选检查是测定影响某一特定凝血阶段,因子的合并作用(例如出血时间)。特殊检查是测定单一凝血因子的含量或功能(例如因子Ⅷ的检测)。此外的检查可以测定体内病理性血小板,血液凝固或纤维蛋白溶解激活反应的产物或作用(例如FDP水平的检测)。以筛选检查结果以及对病人临床病变的了解为指导,进而选择特殊的检查方法。

出血时间的测定应在上臂系一量血压用的袖带,并将其充气达40mmHg,这样便可顶住反压。用一种便于使用装有弹簧的出血时间测定装置在前臂掌侧作一6mmX1mm的切口。用滤纸边每隔30秒将血吸去直至停止出血。用此法正常出血时间的上限为15/2分。血小板减少,血小板功能障碍以及血管性血友病时出血时间延长,但在凝血性疾患时出血时间并不延长。在5~7天内服用过阿司匹林出血时间亦可延长。

部分凝血活酶时间(PTT)的筛检是为了查明凝血反应的异常。这种反应是血浆接触带负电荷表面所引起的。血浆和可以提供促凝血磷脂的试剂和表面活性粉剂(如白陶土)共同孵育3分钟。然后加入钙,并记下凝血时间。由于市售试剂和检测仪表极不一致,每个实验室都要确定各自的正常值范围(典型的是28~34秒)。PTT对于除因子Ⅶ和ⅩⅢ以外的所有凝血因子较正常大约低30%~40%的病例都很敏感。测试结果正常就可排除血友病,很少有例外。肝素可使PTT延长,PTT常用以监控肝素疗法。试验时间延长,可能是由于一种或多种凝血因子的缺陷,或由于血浆存在凝血因子的抑制剂(例如因子Ⅷ的抗凝物质,见下文)或促凝血磷脂的抑制剂(例如狼疮抑制物,见下文)。如果有抑制剂存在,用正常血浆按1:1的比例与病人的血浆混合是不会将PTT检查的结果缩短到单独用正常血浆所获结果的大约5秒钟之内。若延长的PTT难以用病人其他的临床症状解释,则为了准确无误地查清其原因就要测定特殊的凝血因子。

凝血酶原时间(PT)测定,血浆在高浓度组织因子试剂(组织凝血活酶)存在的情况下再度钙化(复钙)。该试验可用以筛检因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ,凝血酶原和纤维蛋白原的异常。凝血酶原时间正常值范围在10~12秒之间,这取决于所使用的组织因子试剂和其他的操作技术细节。如超出实验室中正常对照值2秒或更长时间,就应认为异常,并需对其作出解释。凝血酶原时间对于各种获得性疾病(例如维生素K缺乏,肝病,弥散性血管内凝血)的凝血障碍是一种有价值的筛检方法。也可用以监控香豆素抗凝剂疗法。PT值治疗性范围(the therapeu-tic range of PT)取决于各实验室所使用的凝血活酶。世界卫生组织(WHO)为国际抗凝治疗控制标准化,提出国际正常化率(INR,正常值为0.9~1.1),INR是患者PT和对照PT之比乘以ISI所得之值。ISI为国际敏感指数的简称,通过每个试剂和WHO凝血活酶相比而得出:

INR=[患者PT(秒)/对照PT(秒)]×ISI

确定凝血酶时间是将试验血浆和正常对照血浆分别加入经稀释的牛凝血酶试剂使其凝固,要使对照血浆的凝血时间达到约15秒。因为此项试验不涉及凝血酶产生的反应,它专用于筛检那些影响到凝血酶-纤维蛋白原反应的各种异常,如肝素,大型纤维蛋白降解产物(FDP)和纤维蛋白原的质量异常。对于判定血浆标本是否含有肝素特别有用(例如经过体外管道后未被中和的残余肝素,以及从不断加入肝素的开放管道中采血而取得的掺杂肝素的血浆)。在含有肝素的血浆里,凝血酶时间延长,但是当用类凝血酶试剂[一种蛇毒酶(batroxobin),对肝素不敏感,可直接使纤维蛋白原转化成纤维蛋白]代替凝血酶重复试验时,结果正常。

纤维蛋白凝块稳定性的测定是用0.2ml氯化钙使0.2ml血浆凝固,将一个凝块浸在3ml氯化钠溶液中,另一块浸在3ml5mol尿素中,在37℃下孵育24小时。浸在尿素中的凝块溶解则表明因子ⅩⅢ缺乏。浸在氯化钠中的凝块溶解则表明纤维蛋白溶解过度。但一次试验正常并不能排除较轻而在临床上有潜在意义的纤维蛋白溶解异常(例如血浆α2-抗纤溶酶水平较正常值降低10%到30%)的病变。

血浆鱼精蛋白副凝(3P)试验可用以检测疑有弥散性血管内凝血的病人血浆中可溶性纤维蛋白单体。在血浆中加入1/10容积的1%硫酸鱼精蛋白,混合后,在37℃下孵育短时间后检查沉淀下的纤维蛋白丝。试验阳性即可支持弥散性血管内凝血的诊断,但即使结果为阴性,也不能将其排除。假阳性的出现可能是由于静脉穿刺不顺利或血液标本中抗凝血不充分。在体内纤维蛋白沉积而后溶解的疾病(如DIC,弥散性血管炎,大动脉血管瘤内凝血块的形成),则血中纤溶蛋白降解产物(FDP)可增多。

纤维蛋白降解产物(FDP)可用两种试验来检查。D-二聚体试验,将未稀释的待测血浆和按需要稀释的待测血浆与包被含有抗D-二聚体的纤维蛋白衍生物单克隆抗体的乳胶粒状混合。D-二聚体是由纤溶酶降解交链纤维蛋白所形成。观察混合液中乳胶颗粒的聚集。抗体既不与纤维蛋白原本身起反应,也不与无交链存在的纤维蛋白原降解产物起反应,因此,本试验是一项特异性纤维蛋白降解产物的检查。正常人未稀释血浆测定为阴性(<0.25μg/ml,D二聚体)。正常血清含有少量(<10μg/ml)残余纤维蛋白降解产物。在1:20稀释血清中乳胶颗粒聚集表明纤维蛋白降解产物数量增高,浓度到达≥40μg/ml。

优球蛋白溶解时间也常作为怀疑纤维蛋白溶解活动增强的筛检检查项目之一(参见第132节)。优球蛋白可以通过血浆的稀释和酸化而沉淀。优球蛋白碎片相对来说不含纤维蛋白溶解抑制物,可因凝血酶的作用而凝结。这种凝块的溶解时间可以测出。其正常的溶解时间>90分钟。溶解时间缩短表明血浆纤维蛋白溶解酶原活化剂的活性增强(例如在某些晚期肝病病人)。在血浆纤维蛋白原浓度降低因所产生的凝块较小而被溶解,也会使溶解时间缩短。

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