结核病
结核病是一种慢性复发性感染，最常见于肺。
(参见第260节新生儿感染中的围产期结核病)
一旦感染确定，可在数月内发生临床结核病，但也可能在数年甚至数十年内不发生临床结核病。
病因学，流行病学和发病率
结核病仅指由结核分枝杆菌，牛分枝杆菌或非洲分枝杆菌引起的一类疾病。其他分枝杆菌虽然也可引起与结核病类似的疾病(见下文)，但对结核病有效的药物一般对这类分枝杆菌无效。
在发达国家，人发生结核病几乎全因吸入散布在飞沫中的结核干菌所致，而飞沫中的结核杆菌是由痰涂片阳性的肺结核病人散布的。结核杆菌可在空气中漂浮数小时，因此增加了传播的机会。传播也可发生在分枝杆菌细菌学实验室和尸体解剖室。部分原因系该菌的疏水性使其有利于在空气中扩散，而污物似乎在传病中不起作用。
病例率随国家，年龄，人种，性别和社会经济状况而异。美国1996年报告21337例，发病率为8/10万。虽然结核病已在某些年龄段人群中几乎被消灭；但仍在另一些人群如70岁以上的老人中流行，男女性别及各人种均可患病，发病率可高达200/10万。在所有年龄组中，黑人的流行率是白人的2倍(见下文)。
虽然仅在感染后才产生抗结核的免疫防卸机制，但相当有力的天然防御机制可抵御初次入侵。因此很多保健人员因工作关系与结核病人密切接触数年而不发生结核菌素皮内试验的转化。黑人抗初次入侵的抵抗力差于白人，这可部分说明黑人感染率高的原因。因为发病率往往与感染率是平行的，故黑人的结核病发病率也比较高。
患有艾滋病病毒感染者中，结核病的发病率惊人地增加，特别是黑人和西班牙人中的静脉吸毒者，其中尤以25～44岁的男性城市居民发病率最高，而在患有艾滋病的白人中产阶级的男性同性恋者的结核病发病率较低。活动性结核病可能系隐性结核杆菌感染的复燃，也可能获艾滋病后免疫严重受损所致的结核杆菌新感染引起。
已出现十分危险的潜在性的结核病流行的迹象，HIV感染的出现，不但为结核病发病率的增加(纽约州从1992-1993年增加了30%)而且也为抗所有第一线药的耐药菌株的产生创造了条件。虽然从1989-1992年结核病的发病率是增加的，但自此以后所采取的更为严格的措施已见成效，然而耐药株菌仍是一个威胁。
发病机制
结核病的分期有原发性或初发性感染，隐匿或静止感染和复发或成人型结核病。90%～95%的原发性结核感染不易识别，仅产生结核菌素皮内试验阳性或隐匿或静止性感染。原发性结核可在任何年龄变为活动性结核病而可在任何器官(最常见于肺尖部，也可发生于肾，长骨，脊椎，淋巴结和其他部位)发生有临床表演的结核病。一般在初发感染后1～2年内发生结核病的激活，但也可推迟至数年或数十年后才发生激活，而且多数常在糖尿病开始后，处于应激状态期，服用皮质类固醇或其他免疫抑制剂后，青少年或70岁以上的老人，特别是HIV感染后，转为活动性结核病。初期感染后可在一侧或两侧的肺尖留下结节性瘢痕，称为Simon灶，这是日后活动性结核病最常见的发源地。激活的频度似乎不受原发性感染钙化瘢痕(Ghon灶)的影响，也不受肺门淋巴结残留钙灶的影响。胃次全切除或硅沉着病也可促使发生活动性结核病。
预防
化学预防主要适用于在2年内结核菌素皮肤试验由阴性转为阳性的人。因此对幼儿(其感染必定是新近的感染)和大龄儿童及25岁以下的成人(其感染可能是新近的而且也是临床结核病的高危人群)是有治疗适应证的。对老年人，预防仅适应于结核菌素皮肤试验明确转为阳性的人(如从原来的阴性转为皮肤阳性反应的直径≥15mm才可认为转阳；若单纯地从原来的阴性到1～6周后复查为阳性，则只认为是阳性增强反应，而不是转阳)。
凡HIV感染者只要结核菌素试验皮肤反应≥10mm，均有强力的化学预防适应证，因为他们缺乏T细胞免疫保护作用。结核菌素试验皮肤硬结≥10mm并伴有下列情况者也有预防适应证：肺尖有陈旧性结核瘢痕(Simon灶)，胰岛素依赖型糖尿病，正在接受或很可能即将接受长期皮质类固醇治疗者，胃已切除者，终末期肾脏病或胃分隔(gastric stapling)。
凡4岁以下儿童(不论结核菌素试验阳性或阴性)是痰涂片结核分枝杆菌抗酸染色阳性病人的家庭成员或密切接触者，有强力的预防适应证。在该年龄组，感染可迅速恶化为严重结核病，但可能结核菌素试验尚未出现阳性。
化学预防一般用异烟肼，但若怀疑对该药有耐药性者例外。成人剂量为每日300mg，共服6～9个月。儿童剂量10mg/(kg.d)，最大不超过300mg，每日早晨服1次。对感染的儿童和结核菌素试验转阳的老人，异烟肼治疗可有效地防止98.5%的人发生临床型结核病。
由牛分枝结核杆菌减毒株制成的BCG疫苗在青年人结核病流行率和发病率高的发展中国家使用。而在美国几乎不用，除非该病未能获得满意治疗。以前的疫苗接种常可引起皮肤试验阳性反应。多处现场试验的资料虽然提示BCG对预防婴儿结核性脑膜炎有一定保护作用，但对预防无并发症结核病的保护作用未能得结论。
对已住院的有临床症状的结核病人，没有必要再保护其密切接触者。实际上在确诊和治疗开始时任何危险已经发生。在治疗开始的10～14天内，病人通常转为无传染性。但仍需作出正确判断，例如，感染者在痰培养和/或PCR持续阴性前，不允许到新生儿保育室工作。对不服从治疗的传染性结核病人，有时需采取监管性监督治疗。因为艾滋病患者可将结核分枝杆菌传给正常宿主，故应十分注意迅速查出结核病，提供多种药物治疗，用紫外线消毒病房维持上层空气无菌。细胞内鸟分枝杆菌是不会通过人-人传染的，上层空气的消毒对保护艾滋病患者防止各种空气源感染也是有用的。
治疗
若服完整个疗程，化疗十分有效，并且常能获得治愈。抗结核药物中，有5种药在常用剂量时有杀菌作用，有3种药在常用剂量时有抑菌作用。即使原来被认为对某单一药物，包括低浓度(如1/100万)是始终敏感的结核杆菌菌株，仍可产生耐药性。因此起初对单一药物治疗反应良好的结核病，以后由于耐药突变菌株大量无限止的出现而使得病情恶化。敏感菌株发生耐杀菌药突变株的发生率为1/100万复制。因此为防止产生耐药性，临床结核病必须至少用两种不同作用机制的药物治疗。在城市内抗异烟肼结核的传播常见并且用两种最有效的药也不能治愈，对这类病人应加用别的药物。
若结核病无临床症状并且结核菌数量很少(始＜10000～100000，明显比空洞病例含菌1X10的9次方要小得多)可单独应用一种药物。这种情况的例子有：由结核菌素试验转阳证实的早期感染，但还没有出现X线可见的病变也未出现临床症状；已愈合数年的陈旧性病变但尚未彻底治疗杀灭残余的结核菌。老年人从治疗中可经历更大的毒性：有复燃性感染的60岁以上的老人并且以前未经努力治疗者，若用利福平和异烟肼治疗常能获得满意疗效，因为早在这些现代药物问世前的数十年已获感染。
HIV感染伴结核病者，若体外药敏试验敏感，对常用治疗方案一般反应良好。对多重耐药菌株，若有新药则应该使用，但常与别的有效药物合用。痰培养转阴后还要继续治疗6～9个月。
涂片阳性的肺结核和肺外结核患者，治疗至少用2种药(异烟肼和利福平)连续服药9个月。若头2个月给吡嗪酰胺并且如果链霉素或乙胺丁醇也给予，则有可能缩短疗程。若最初3次痰涂片阴性，表明细菌量相对较少，则肺结核的疗程可缩至6个月。
若5个月内痰培养仍未转阴，不能指望单纯加1种药(不论该药如何有效)能获有效治愈。失败的原因可能对起初应用的一种或两种药产生耐药性，对新加的第3种药也可能很快产生耐药性。为此应加2种或2种以上敏感的药物，并给充分有效的剂量，疗程应该在痰培养完全转阴后再至少治疗6个月。
对肺门淋巴结肿大的儿童通常要用3种药物如异烟肼，利福平和吡嗪酰胺治疗6个月(表157-6)。若前后位及侧位胸部X线检查未发现异常并且患儿的临床情况良好，只要致病菌不是耐药结核杆菌，单用异烟肼(10～20mg/kg，每日1剂，连服6个月)已足够。
异烟肼是一种最易失效的药物，因为它的强效可使耐药突变菌株繁殖而成为优势菌株。肌注链霉素通常是有效的，但若以前用过链霉素者例外，在这种情况下可用相同剂量的卷曲霉素替代。口服吡嗪酰胺也有杀菌作用并且很有效。对乙胺丁醇的耐药性少见，因为在常用剂量(每日15mg/kg)下该药不是很有效，因此不会促使耐药突变菌株的存活。为达到杀菌疗效，头2个月的剂量应该25mg/(kg.d)，以后再减为15mg/kg，以免发生视神经炎。
在最初，应每周检查痰标本，以后在治疗的头2个月内每月检查2次，以便了解对治疗的反应。有效的治疗能迅速减少痰中的细菌数量，因此通常在2个月内涂片和培养能转阴。若在开始时痰涂片高度阳性，则在培养转阴后2～3个月涂片仍可阳性(部分系排出的死菌)。若培养转阴延迟则提示药物治疗不当(如菌株耐药)或未能遵守医嘱。严格遵守多种药物的治疗方案十分重要，故必须在有责任性的人员直接观察下服药。至少必须每月1次，连续6次培养阴性才能停药。
抗生素 异烟肼(INH)是一种可口服的杀菌药，很容易进入人体细胞和脑脊液，对大多数细胞外结核杆菌菌群有高效。该药也是单独应用最多，治疗结核病最便宜的药物。当INH与利福平(RMP)联合应用时，敏感菌株存活和复制的几率为1:1X10的12次方。
INH用于孕期是安全的，对该药的变态反应有皮疹，药物热和罕见的贫血及粒细胞缺乏症。＜65岁治疗病人中有1%～2%可发生严重的(但可逆的)肝脏损害，而＞65岁者肝受损的比率可达4%～5%。酗酒者肝受损率也增高。其他可能出现的副作用还有纳差，恶心，呕吐和黄疸，表明系肝脏毒性，故需作肝功能检验。若病人诉说呕吐，则应立即停服异烟肼，直至肝功能化验结果出来。若转氨酶值很高(≥500u/L)，不应该再给INH。若转氨酶仅轻度升高在症状恢复后，可先试用原剂量的一半观察2～3天，若病人对该剂量能耐受，则可在密切观察症状的情况恢复服全剂量。约1/2有毒性反应的人按该法恢复用药是能耐受的。若病人同时服用INH和RMP，则停药后再试用药应两药分别进行。这样才能鉴别出哪个药必须停用并被别的药物取代。不主张每月常规化验肝功能，因为无害的短暂的血清转氨酶升高常有发生，容易导致混淆。
由异烟肼引起维生素B6缺乏所致的周围神经炎最容易发生于孕妇或营养不良的人，酗酒者，癌肿和尿毒症病人以及老年人。每日给25～50mg维生素B6 可预防这种并发症，然而儿童和年轻成人可能无此必要。
INH可减缓苯妥英的排泄，故其剂量必须减少。
利福平 (RMP)是一种口服的杀菌药，吸收良好并能很好的进入细胞和脑脊液，能迅速作用于大量细胞外结核杆菌。该药也能消灭大量隐藏在巨噬细胞内和干酪样病灶内的可引起后期复发的静止性结核杆菌。因此RMP应该应用于整个疗程中。成人剂量为600mg每天1剂；儿童为10～20mg/kg每天1剂(最大不超过600mg)。该药的毒性作用有胆汁淤积性黄疸(罕见)，发热，血小板减少和肾功能衰竭。RMP仅略为增加INH的肝脏毒性。600mg每周服2次很少发生过敏流感样反应。妊娠期间服用RMP是安全的。RMP可加速抗凝剂，口服避孕剂，皮质类固醇，洋地黄毒苷，口服降糖药和美沙酮的代谢。该药还有降低维生素D浓度的倾向，这对发热和病重的病人是危险的，特别是黑人，因为他们的维生素D的含量一般比白人低(维生素D对巨噬细胞抗结核分枝杆菌的作用至关重要)。对长期因病在室内或很少或没有机会晒太阳的老年黑人结核病患者，应补充维生素D。利福喷丁是第二代利福平，它的半寿期比利福平长，只需每周服1次药。
链霉素 (SM)很有效，对该药的耐药性仍很少见。SM的剂量一般为15mg/kg每周注射5天(成人通常1g，60岁以上老人，体重低于45kg者或有不同程度肾功能不全者，剂量降至0.5g)。儿童剂量必须按体重调整。肾功能受损的60岁以上老人剂量应降至0.25g。该药很少能进入脑脊液，若有其他有效药物可用，不应将SM用于鞘内注射。
可能的毒性作用有肾小管损害，前庭损害和耳毒性。因为这些毒性与剂量相关，故每天的剂量不应超过1g，不应每天给药(而应该是每周给药5天)连用2个月以上，然后若有必要，可每周给2次，再用2个月。应相应地测试病人的平衡功能，听力和血清肌酐。过敏反应有皮疹，药物热，粒细胞缺乏和血清病。每次注射后可出现面色潮红和口周围刺麻感，但很快消退。怀孕期间禁用SM，因为它可损害胎儿的第8对颅神经。
吡嗪酰胺 (PZA)是一种有效的口服杀菌药，以前仅用于复治和治疗耐药病例，但现常规地与INH和RMP合用或与乙胺丁醇或SM合用，以防止因INH耐药性所致的治疗失败，并可将疗程缩至6个月。以前从来未接受治疗的60岁以上的病人不要常规应用该药。该药的主要毒性作用是高尿酸血症，但一般是轻度的，很少引起痛风。常用剂量为每天1剂25～30mg/kg，该剂量可避免肝脏毒性，而过去用较大剂量分次服时容易发生肝脏毒性。儿童剂量需按体重调整。
乙胺丁醇(EMB)是一种口服抑菌药，它可阻止用于结核病治疗的杀菌药发生耐药性。头2个月可用单剂25mg/(kg.d)，2个月后随着结核杆菌数的明显减少，可改为较小毒性的剂量15mg/(kg.d)。也可用50mg/kg每周2次，使每次剂量达到杀菌的血浓度。毒性作用可累及视神经，使之无法区别绿色与蓝色，随之视力受到损害。但如果早期及时发现，则对视神经和视力的影响是可逆的。因此应告知病人采取观看同一蓝色物体和使用其平时用的眼镜每天读报的办法来监测自己的视力。一旦发现变化应立即报告并作眼科检查，若发现视神经炎应该用别的药物替代EMB。在维持治疗阶段15mg/(kg.d)剂量时，毒性作用罕见。不能读视力表的幼儿一般不应给予EMB，对能阅读视力表的儿童可给正规剂量。肾功能不全者，EMB的剂量应减至8～10mg/(kg.d)。怀孕期间服本药者也是安全的。正在接受肾脏透析的病人，应在每次透析后给药。
卷曲霉素是一种很好的注射用杀菌药，其剂量，疗效及副作用基本上与链霉素相同。乙硫异烟胺和环丝氨酸虽然有效，但因其不良副作用(恶心，抑郁，精神变态)而很少应用。左旋氟哌酸，环丙沙星和阿米卡星似乎是有效的，然而尚未被批准用于治疗结核病。但当结核菌对多种药物耐药时，这些药物可能是有用的。
治疗方案 初始治疗可每天用RMP和INH共9个月，或第1个月每天给药，后8个月每周服药2次(Arkansas方案)。RMP600mg(与每日剂量相同)和INH900mg每周2次，该方案如用Rifamate胶囊合剂最为方便，每粒胶囊含RMP和INH的1/2剂量(分别为300mg和150mg)。第1个月每天给2粒胶囊，以后的疗程改为每周给2粒胶囊和2片300mg的INH。这可消除给3粒RMP胶囊和2片INH的颠倒的潜在性混淆。更为重要的是消除了因单独服一种药物所致的耐药性发生(治疗方案见表157-6)。
一种可替代的方案是在直接监督下，头2周每天给RMP，INH，EMB和PZA，然后在监督下每周2次给RMP10mg/kg，INH15mg/kg，EMB50mg/kg和PZA50mg/kg(Denver方案)。该方案可用6个月完成疗程并且极少有失败和复发。每周2次大剂量可使EMB具有杀菌作用。这种方案对无监督下不能遵守治疗方案的病人尤为有用。
美国胸腔病学会和疾病控制和预防中心推荐的治疗方案是每天服RMP和INH共6个月，头2个月每天用PZA30mg/kg。在耐INH发生率高的地区，应该采用更强化的治疗方案。一般情况下，因为老年人的结核病是被对RMP和INH敏感的菌株引起的，因此这两种药已足够而且耐受良好。此外，两种药的毒性作用较少见而比三种药容易逆转。
其他治疗模式 有时需要对持续性结核空洞作外科切除术，但需由有经验的外科医生施行手术，以清除已开始出现耐药性的大量菌群。
皮质类固醇疗法很少有适应证，但患有成人呼吸窘迫综合征，过高发热或呼吸困难的病人，用皮质类固醇治疗2～3周可能有救命作用。当脑水肿伴有结核性脑膜炎时，激素治疗也是有适应证的，虽然对结核性胸膜炎和心包炎尚未显示有益作用。在治疗伴有艾迪生病的肾上腺功能不全时，生理剂量的盐皮质激素已足够。有其他适应证需用皮质类固醇的活动性结核患者，若正在接受有效的抗结核治疗，则激素治疗不会造成危险。
