在1990年以前，杂环类抗抑郁药是治疗抑郁症的常规用药，包括三环类(叔胺阿米替林和米帕明和它们的仲胺代谢物去甲替林和去甲咪嗪)，修饰三环类和四环类抗抑郁药。这些药物主要在短期内通过阻滞突触间隙内的再摄取，使去甲肾上腺素和5-HT得以增加。长期应用可以向下调节突触后膜上的β1-肾上腺素受体，这可能是它们发挥抗抑郁效应最常规的机制。和SSRI一样，杂环类抗抑郁药对65%的临床抑郁症患者有效。尽管统计数据相等，但许多医生相信这些药物在治疗忧郁症以及住院的抑郁症患者时比SSRI有独到之处。
杂环类抗抑郁药的大多数不良反应源自它们的毒蕈碱阻滞作用和α1-抗肾上腺素作用。因此大多数杂环类药不适于有心脏病的患者应用。即使很小的剂量也可引起心动过速和心脏传导功能的奎尼丁样效应。去甲咪嗪可诱发严重的儿童心率不齐。杂环类抗抑郁药可导致体位性低血压，因此骨质疏松症，皮层动脉硬化和缺血性心脏病患者禁用。其他常见的不良反应还有视力模糊，口干，心动过速，便秘和排尿困难(仲胺类三环抗抑郁药的不良反应最小)。镇静是否应该算一种不良反应，应视病人是否需要促进睡眠而定，它主要来源于5-HT2和组胺受体的阻滞作用。有些患者出现体重过度增加。除开阿莫沙平以外，杂环类抗抑郁药几乎没有对多巴胺(D2)受体的阻滞作用。HCA引起的行为毒性症状(兴奋，意识模糊，幻觉或过度镇静)尤易发生于有器质性脑病的老年患者。所有的杂环类抗抑郁药，特别是马普替林和氯丙咪嗪，可以降低抽搐的阈值。
万拉法新和三环类抗抑郁药一样，兼有5-HT和去甲肾上腺素的作用机制，但它的不良反应症状较轻，和SSRI差不多；在治疗的最初2周内，出现的主要问题是恶心。当药量缓步增加时(每日递增37。5mg)，特别是采用缓释形式时，患者对该药的耐受性良好。万拉法新偶尔起效快于其他抗抑郁药(＜1周)。用量＞225mg/d时约有3%～5%的患者出现舒张压上升，因此有必要观察血压。万拉法新和SSRI相比，有不少长处：对有严重或顽固性抑郁的患者疗效更好；蛋白结合率不高，和肝脏代谢药物的酶几无交互作用，因而复方用药时风险很小。
丁氨苯丙酮(bupropion)对5-HT系统没有影响。它可对儿茶酚胺能，多巴胺能和去甲肾上腺能的作用产生有利影响，具体作用机制目前尚不明确。丁氨苯丙酮相对而言不受双相抑郁症的环性影响。它可帮助兼有注意缺陷活动亢进障碍的抑郁症患者，可卡因依赖以及意图戒烟的人。丁氨苯丙酮虽然不会损及心血管系统，但它可引起抽搐(药量＞450mg/d时0.4%的患者发生抽搐)；贪食症患者的风险更高。它不会引起性功能减退，与其他药物合用时交互作用也很小。常见的不良反应之一是激越，但应用缓释丁氨苯丙酮时激越反应可显著减少，这就使它易于耐受。
单胺氧化酶抑制剂(MAOI)抑制三种生物胺---去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT和其他苯乙胺类的氧化脱胺。MAOI对正常心境没有或只有很小影响，尽管反苯环丙胺有一些直接的苯丙胺样作用，但一般而言，MAOI滥用不会有危险。它们的主要价值在于，当其他抗抑郁药技穷时，它们可以发挥作用。非典型抑郁症也须应用MAOI。
在美国作为抗抑郁药市售的MAOI(如苯乙肼，反苯环丙胺)作为不可逆非选择性的药物，如果患者同时服用含有酪胺或多巴胺的药品或食物，会引起高血压危象。因为熟的乳酪中含有大量酪胺成分，所以这种反应叫做"乳酪反应"。选择性，可逆性较强的MAOI(如吗氯贝胺和倍氟沙酮等MAO-A抑制剂)在美国尚无供应，它们相对而言没有引发乳酪反应的风险。
为了防止MAOI引起的高血压危象，要告诉患者禁止服用拟交感药物(包括盐酸苯丙醇胺和右美沙芬，许多鼻减充血剂和止咳成药中都有这些成分)，利血平，哌替啶，麦芽啤酒，意大利chianti酒，雪莉酒，甜酒以及含有酪胺或多巴胺的过熟食物(如香蕉，蚕豆，酵母提取物，罐装无花果，葡萄干，酸奶，乳酪，酸奶油，酱油，腌青鱼，鱼子酱，肝及过嫩的肉)也不可使用。
高血压危象主要表现为严重的搏动样头痛；血压可高达240/140mmHg。患者应随身携带25mg氯丙嗪片剂，一出现这种反应，就应口服1～2片，同时尽快前往最近的急诊处就诊。尽管对高血压危象有时也采用舌下尼莫地平含片，但氯丙嗪更安全，能使患者恢复平静。往往当患者抵达急诊处时，氯丙嗪已经把血压降了下来。
尽管来势凶险，但高血压危象比较少见。体位性低血压和轻微头痛更加普遍。有中度高血压的抑郁症患者如果应用MAOI，既可治疗抑郁，还能降低血压。对于服用锂剂的患者以及禁用利尿剂的患者，MAOI亦有疗效。MAOI的常见不良反应包括勃起困难(反苯环丙胺该反应最少见)，焦虑，恶心，头晕，失眠，足部水肿以及体重增加。导致心脏毒性和抗胆碱能不良反应的可能性极小。肝中毒(之所以停用第一种MAOI异烟酰异丙肼，即是出于这个原因)问题，当前很少应用MAOI。
MAOI不能和其他类型的抗抑郁药合用，应用两种类型的药物时，至少应间隔2周以上(氟西汀因其半衰期长，应间隔5周以上)。MAOI和影响5-HT系统的抗抑郁药(如SSRI，尼法唑酮)合用时，会引起典型表现为恶性高热，肌肉无力，肾衰竭，抽搐的综合征，最后导致死亡。服用MAOI的患者，需要应用抗哮喘，抗过敏，局部麻醉或全身麻醉药物的，都应在懂得神经精神药理的精神科医生和内科，口腔科或麻醉科医生的合作下共同进行治疗。
对于慢性感染性疾病后或术后出现轻度抑郁挥之不去，无力的老年患者，可采用哌醋甲酯5mg，每日1次或2次，也许有一定疗效。
针对不同类型的抑郁症应用抗抑郁药物的指导原则：选择用药必须根据患者或其家人对某种特定的抗抑郁药的既往反应。因易于应用，安全度好，以SSRI作为起始用药效果最佳。尽管不同的SSRI对于一般的抑郁症疗效相仿，但许多医生以氟西汀治疗有嗜睡表现的抑郁症患者，对焦虑者给予氟伏草胺和帕罗西汀；舍曲林对这两种情况都有疗效。失眠是SSRI常见的不良反应之一，可以减少药量或添加小剂量有镇静作用的杂环类抗抑郁药。在应用SSRI的初期可有恶心和腹泻表现，但会逐渐培养耐受性；但患者有时仍有搏动性头痛存在，这时须停用这种SSRI药物。引起激越的SSRI药物(氟西汀最为常见)也应停用。在SSRI治疗期间如有性欲减退，阳痿或性快感缺失，建议减少药量，有时周末停用SSRI有助于减轻症状；但多数病人须改用其他类型的抗抑郁药。
尼法唑酮对焦虑-失眠性抑郁症患者有特效，而且和丁氨苯丙酮，米他扎品一样不会引起性功能减退。氟西汀和丁氨苯丙酮对抑郁期间体重增加的患者疗效最佳；体重显著下降者可应用米他扎品。
临睡前一次服药，可以免得再用安眠药，也可以将白天的副作用减少到最小程度，并可提高治疗依从性(表189-6)。许多抑郁症患者应用SSRI后会出现激动，所以应在清晨用药。MAOI和丁氨苯丙酮一般每日2次(清晨和午后)以避免过度兴奋。尼法唑酮和万拉法新的半衰期短，所以最好每日用药2次(清晨和临睡前)，但对许多患者而言，每日1次更为合适。
大多数类型的抗抑郁药其治疗反应一般都出现在用药后2～3周内。药物起效后4～6个月，剂量减为有效治疗剂量的2/3，然后再在2～3个月内逐步减量，最后停药。突然停用杂环类抗抑郁药，会引起胆碱能回升(包括梦魇，恶心和急腹痛)，突然停用SSRI则会导致撤药综合征(如头晕，感觉异常，噩梦)；氟西汀的撤药症状最为少见。对于时有反复，严重或慢性的抑郁症，应以急性治疗量作为维持剂量。
大多数老年患者一般更宜应用新型抗抑郁药，因为杂环类抗抑郁药有心脏毒性，可加剧闭角性青光眼和前列腺肥大，还可能引起意识模糊。但是，小剂量的杂环类抗抑郁药具有抗胆碱能作用，对有肠道激惹症状的抑郁患者，有疼痛表现(甚至偏头痛)或者糖尿病引起的神经痛患者，有时有一定疗效。但老年患者最好避免应用抗胆碱能作用最强的抗抑郁药(阿米替林和多塞平)。在新型抗抑郁药中，万拉法新不会和其他多数药物产生不良相互作用，可用来治疗疼痛。
