首都医科大学附属北京儿童医院 唐晓蕾 陈植
病历摘要
患儿5个月前出现双眼睑及双下肢反复水肿。42天前于当地医院查尿蛋白（3＋)，尿潜血（3＋)，尿红细胞6～8个/HP，血清白蛋白29.5 g/L，总胆固醇5.82 mmol/L，24小时尿蛋白定量0.85 g/24h，诊断为“肾病综合征”。37天前应用泼尼松（10 mg，tid)后，水肿减轻，但尿蛋白及血尿无好转。21天前无明显诱因出现抽搐，表现为双眼上翻，呼之不应，四肢松软，口周发绀，持续约5分钟，静脉推注地西泮后缓解，当时血压130/80 mmHg。抽搐后昏迷3天，醒后烦躁，言语减少，智力减退。4天前患儿再次出现抽搐，表现同前，抽搐后精神淡漠。为进一步治疗转入我院。
患儿1岁2个月学会行走，3岁时上下楼梯仍需扶走，语言发育落后于同龄儿，性格孤僻。其父母否认近亲结婚，否认家族肾脏病史。
体格检查
血压140/90 mmHg，反应差，库欣面容，颜面略水肿，口唇稍苍白，双肺呼吸音粗，心音稍低钝，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿，肌张力减低。
实验室及辅助检查
血常规：红细胞为正细胞正色素性，血红蛋白104 g/L。尿常规：尿蛋白（3＋)，潜血（2＋)，红细胞1～3个/HP。24小时尿蛋白定量0.89 g/24h，血清白蛋白29.0 g/L，总胆固醇6.89 mmol/L，肌酐36.8 μmol/L，尿素氮6.59 mmol/L。C3 0.74 g/L，抗核抗体（ANA)、抗双链DNA抗体（ds-DNA)、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)阴性。肾小管系列：尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG)26.8 U/L，尿免疫球蛋白（Ig)G 8.60 mg/L，尿微量白蛋白25.50 mg/L。尿钙/尿肌酐 0.06。维生素B12、叶酸正常。血清铁 21.00 μg/dl，总铁结合力正常。血乳酸4.7 mmol/L，血氨 68 μmol/L。立、卧位肾素分别为19.7 ng/(ml·h)和10.7 ng/(ml·h)，立、卧位血管紧张素为144 pg/ml和118 pg/ml。气相色谱-质谱(GC/MS) 尿筛检查尿甲基丙二酸分析指数为0.2169，是正常的216倍。血同型半胱氨酸>50 μmol/L，明显升高。
X线胸片：心影增大，心胸比为0.63（图1)。心脏彩超：左室内径轻度增大，收缩功能减低，射血分数（EF)56% ，极少量心包积液，主动脉弓降部未见异常。腹部B超：双肾肿大，实质弥漫性损害。头颅磁共振成像：大脑半球脑萎缩样改变（图2)。肾上腺、血管超声未见异常。
诊疗经过
患儿入院后精神淡漠，持续卧床，曾出现双眼右向凝视，四肢松软，呼之不应，约2分钟后缓解。血压最高达180/120 mmHg，上下肢压差正常。初期应用原剂量泼尼松、卡托普利及硝苯地平，血压控制不佳。
分析本例有肾脏、神经系统、心脏等多系统损害及高血压。查尿甲基丙二酸及血同型半胱氨酸升高，但维生素B12正常、无肠道感染，不支持维生素B12缺乏及肠道感染引起的继发性甲基丙二酸升高，故甲基丙二酸尿症合并高同型半胱氨酸血症诊断成立。
予以腺苷钴胺（1 g/kg，肌注)治疗，3天后改为甲钴胺（0.5 mg，口服，qd)、左旋肉碱（250 mg，口服，tid)、叶酸（10 mg，口服，tid)，并应用氯沙坦、硝苯地平及卡托普利联合降压。考虑肾脏疾病为继发性，糖皮质激素逐渐减量至停用。
上述治疗1周后查尿甲基丙二酸分析指数0.1504，较前下降，但血同型半胱氨酸仍> 50 μmol/L。患儿精神明显好转，下肢肌张力增高，血压95～130/70～90 mmHg。治疗有效。
分析讨论
诊断分析
甲基丙二酸尿症（MMA)为儿童最常见的有机酸代谢异常疾病，由于甲基丙二酸的代谢中间产物蓄积引起多脏器损害。MMA分为维生素B12无效型及维生素B12有效型，而后者中cblC、cblD 和cblF型可同时引起甲基丙二酸及同型半胱氨酸升高。本例患儿存在MMA伴血同型半胱氨酸升高，维生素B12治疗有效，故应为cblC、cblD 和cblF型之一。
MMA临床表现多样，易误诊, 常见为反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。MMA合并高同型半胱氨酸血症临床表现更复杂，新生儿至成年期均可发病，早发型多于1岁内起病，迟发型4岁后甚至推迟至成年期出现症状。
MMA可有多系统损害：① 神经系统损害, 累及脑及脊髓，表现为精神萎靡、嗜睡、易激惹、惊厥、运动功能障碍、肌张力低、共济失调、视神经萎缩等，有报告癫痫发作及脑电图异常为早发型特征之一；②智力及生长发育落后,多数患儿体格发育落后, 尤其新生儿期发病者可见小头畸形；③ 肾脏损害，表现为血尿、蛋白尿、间质性肾炎、肾小管酸中毒、肾性高血压、肾功能衰竭等；④ 心脏损害，部分并发扩张性心肌病；⑤ 血液系统异常，多为巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时有骨髓抑制；⑥ 其他如免疫功能低下、肝损害等。通过测定尿甲基丙二酸升高或血丙酰肉碱增高，排除维生素B 缺乏，可诊断为甲基丙二酸尿症；血清总同型半胱氨酸浓度超过15 μmol/L，可诊断为高同型半胱氨酸血症。
治疗及预后
MMA治疗初期给予大剂量维生素B12(1 mg/d)肌内注射3～7 天。长期治疗包括：维生素B12 1 mg肌内注射每周1～2次或口服甲钴胺0.5～1.0 mg/d、叶酸2.5～5 mg/d、左旋肉碱50～100 mg/( kg·d)、甜菜碱 500～1000 mg/d、维生素B6 12～30 mg/d、甲硝唑或新霉素。针对单纯甲基丙二酸尿症患者的特殊奶粉对合并同型半胱氨酸血症者不适用，应在长期治疗基础上给予天然饮食，利于疾病控制及患儿营养发育。
MMA预后与医.学全在线www.lindalemus.com分型、发病时间、治疗时机及治疗依从性有关，平均死亡年龄2岁, 病死率36%。维生素B12有效型预后较好,维生素B12无效型预后差。新生儿发作型病死率80%, 迟发型临床进程稳定、程度轻。早期规律治疗可使部分神经、心血管系统及肾脏损害恢复，延误治疗则系统损害不可逆。
MMA与高血压
MMA伴严重高血压文献报告少。分析本患儿高血压原因：肾脏损害，立、卧位肾素及血管紧张素水平升高，提示肾性高血压，但水钠潴留与高血压严重程度不符，故肾性高血压不能作为唯一解释；双肾血管超声无异常，除外肾血管狭窄引起的高血压；无黄疸、血小板降低及肾衰表现，除外溶血尿毒综合征；上下肢压差正常，心脏彩超未见主动脉弓异常，除外主动脉缩窄；血管超声正常，不支持多发性大动脉炎；无向心性肥胖、满月脸等，不支持肾上腺皮质增生；醛固酮正常，除外原发性醛固酮增多症。
文献报告高同型半胱氨酸血症为动脉粥样硬化性血管病、卒中、血管栓塞、高血压的危险因素。同型半胱氨酸可引起血管狭窄、弹性降低。本患儿血同型半胱氨酸明显升高，考虑为引起血压明显升高的原因。
小结
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症临床表现多样，学龄前期发病的患者常被误诊，从而错过早期治疗时机。本患儿入院时多项检查符合肾病综合征，但有以下不典型处：① 血压严重升高且联合降压效果不佳；② 单纯肾病引起的高血压脑病不能解释生长发育落后及智力低下、脑萎缩等神经系统病变；③ 低蛋白血症不明显。甲基丙二酸尿症以肾脏受累为首诊表现较少见，易被误诊为原发肾病综合征或其他肾脏病变，合并严重高血压者更少见。因此，肾脏病变患儿合并神经系统表现、或肾病无法解释的高血压时，需考虑甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症可能。
