原发性肝癌
一、概述
原发性肝癌（primarycarcinoma of the liver)是指自肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，为我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系恶性肿瘤中列第三位，仅次于胃癌和食管癌。全世界每年平均有25万人死于肝癌，而我国占其中的45％，其中江苏启东和广西扶绥的发病率最高。近年来，世界各地原发性肝癌发病率有上升趋势。本病可发生于任何年龄，以40～49岁最多，男女之比为2～5∶1。
二、病因和发病机制
尚未完全肯定，可能与多种因素的综合作用有关。
1. 病毒性肝炎 原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率高于低发区，而肝癌患者血清HBsAg及其他乙型病毒性肝炎标志的阳性率可达90％，显著高于健康人群，提示乙型肝炎病毒与肝癌高发有关。免疫组化方法显示HBV-DNA可整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。近年来的研究表明，丙型病毒性肝炎亦与肝癌的发病密切相关。
2. 肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病理检查发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。在欧美国家，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关。
3. 黄曲酶毒素 被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1)有强烈的致癌作用。流行病学调查发现在粮油、食品受黄曲霉毒素B1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示黄曲霉毒素B1可能是某些地区肝癌高发的因素，AFB1与HBV感染有协同作用。
4. 饮用水污染 肝癌高发区启东，饮池塘水的居民与饮井水的居民肝癌死亡率有明显差医学全.在线www.lindalemus.com别，饮地面水的发病率高。池塘中生长的蓝绿藻产生的微囊藻毒素可污染水源，与肝癌有关。
5. 其他 一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等均是可疑的致癌物质。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。
三、病理
1. 分型
1.1大体形态分型
1.1.1 块状型 最多见。直径在5cm以上，大于10cm者称巨块，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。
1.1.2 结节型 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。
1.1.3 弥漫型 有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反而缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少。
1.1.4 小肝癌 孤立的直径小于3cm的癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者。
巨块型肝癌 小肝癌
1.2 细胞分型
1.2.1 肝细胞型 约占肝癌的90％。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。
1.2.2 胆管细胞型 由胆管细胞发展而来，此型少见。
1.2.3 混合型。
肝细胞癌
2. 转移途径
2.1 血行转移 肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶，如门静脉的干支有癌栓阻塞，可引起门静脉高压和顽固性腹水。在肝外转移中，转移至肺的几达半数，其次为肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结、肾、脑。
2.2 淋巴转移 转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。
2.3 种植转移 少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水。如种植在盆腔，可在卵巢形成较大的肿块。
四、临床表现
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。经甲胎蛋白（AFP)普查检测出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床型肝癌。自行就诊患者多属中晚期，其临床特征如下：
1. 肝区疼痛 半数以上患者有肝区疼痛，多呈持续性胀痛或钝痛。肝痛是由于肿瘤增长快速，肝包膜被牵拉所引起。如病变侵犯膈，痛可牵涉右肩，如肿瘤生长缓慢，则可完全无痛或仅有轻微钝痛。但肝表面的癌结节破裂，坏死的癌组织及血液流入腹腔时，可突然引起剧痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现。
2. 肝大 肝呈进行性肿大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。
3. 黄疸 一般在晚期出现，可因肝细胞损害而引起，或由于癌块压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致。
4. 肝硬化征象 肝癌伴有肝硬化门静脉高压症者可有脾大、腹水、静脉侧支循环形成等表现。腹水很快增多，一般为漏出液。血性腹水多因癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃而引起，偶因腹膜转移癌所致。
5. 恶性肿瘤的全身性表现 有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质等，少数肝癌患者由于癌本身代谢异常，进而影响宿主机体而致内分泌或代谢异常，可有特殊的全身表现，称为伴癌综合症，以自发性低血糖症、红细胞增多症较常见，其他罕见的有高血钙、高血脂、类癌综合征等。
6. 转移灶症状 如发生肺、骨、胸腔等处转移，可产生相应症状。胸腔转移以右侧多见，可有胸水征。骨骼或脊柱转移，可有局部压痛或神经受压症状，颅内转移癌可有神经定位体征。
五、临床分期：分期是估计肝癌预后和选择治疗方法的重要参考依据。
肝癌的分期（2001年全国肝癌会议制定)：
I a：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。
I b：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓，腹腔淋巴结及远处转移，肝功能分级Child A。
II a：单个或两个肿瘤最大直径之和≤10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。
II b：单个或多个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或多个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。或肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或)肝功能分级Child B。
III a：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。
III b：肿瘤情况不论，癌栓，转移情况不论：肝功能分级Child C。
六、并发症
1. 肝性脑病 通常是终末期的并发症，约1/3的患者因此死亡。
2. 上消化道出血 约占肝癌死亡原因的15％。
3. 肝癌结节破裂出血 约10％的肝癌患者因癌结节破裂致死。
4. 继发感染
七、实验室和其他检查
1. 肿瘤标记物的检测
1.1 甲胎蛋白（AFP)仍是特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标。肝细胞癌的阳性率为70～90％。在生殖腺胚胎瘤、少数转移性肿瘤如胃癌，以及孕妇、肝炎、肝硬化，AFP可升高，但不如肝癌明显。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：①AFP大于500微克/升持续4周；②AFP由低浓度逐渐升高不降；③AFP在200微克/升以上的中等水平持续8周。
1.2 γ-谷氨酰转移酶同功酶II
1.3 异常凝血酶原（AP)
1.4 α-L-岩藻糖苷酶（AFU)
1.5 其他
2. 超声显像 可显示癌实质性暗区或光团。当癌坏死液化时，相应部位可出现液性暗区。超声检查可显示直径大于2cm以上的肿瘤，但需结合其他指标进行诊断，如结合AFP检测，已广泛用于普查肝癌。
小肝癌（箭头)
3. 电子计算机X线体层显像（CT)结合肝动脉造影，对1cm以下肿瘤的检出率可达80％以上，因此是目前诊断小肝癌的最佳方法。
肝细胞癌
4. X线肝血管造影
5. 放射性核素显像
6. 磁共振显像（MRI)
7. 肝穿刺活检
8. 剖腹探查
八、诊断
具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。因此，对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。国内资料表明，对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上)进行肝癌普查，其检出率是自然人群普查的34.3倍。对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年1～2次是发现早期肝癌的基本措施。AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现。
2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准如下：
1．AFP＞400微克/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。
2．AFP≤400微克/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变；或有两种肝癌标志物（AP、GGT2、AFP、AFU等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。
3．有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)，并能排除继发性肝癌者。
九、鉴别诊断
1. 继发性肝癌
2. 肝硬化
3. 活动性肝炎
4. 肝脓肿
5. 邻近肝区的肝外肿瘤
6. 肝非癌性占位性病变
十、治疗
随着诊疗技术的进步及高危人群的普查和重点随访，早期肝癌和小肝癌的检出率和手术根治切除率逐年增加，加上手术方法的改进和多种治疗措施的综合运用，肝癌的治疗效果明显提高。
1. 手术治疗 仍是目前根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术。普查发现血清AFP浓度持续升高并得到定位诊断者，应及时进行手术探查。手术适应征为：
1.1诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者；
1.2 肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50％，无明显黄疸、腹水或远处转移者；1.3 心、肺和肾功能良好，能耐受手术者。
2. 肝动脉化疗栓塞治疗（TACE) 对肝癌有很好疗效，可明显提高患者的3年生存率，已成为肝癌非手术疗法中的首选方法。
3. 放射治疗 原发性肝癌对放射治疗不甚敏感，而邻近的器官却易受放射损伤，因此过去的治疗效果不很满意。近年由于定位方法和放射能源的改进，疗效有所提高。
4. 局部治疗 多在超声引导下进行。经皮穿刺乙醇注射疗法（PEI)是用无水卫生资格考试网酒精直接注射到肿瘤中，使癌细胞脱水和变性，肿瘤血管凝固栓塞而产生效果。其他尚有射频消融（RFA)、氩氦刀、微波凝固、激光、高功率超声聚焦、电化学疗法等。
5. 全身化疗
6. 生物和免疫治疗
7. 中医治疗
8. 综合治疗
9. 并发症治疗
十一、预后
近30多年由于概念的更新，诊断和治疗方法的进步，本病患者得到早诊早治的增多，早期胃癌的切除率和术后5年生存率明显提高。
