一、概述
1．定义
支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。
2．特征
2．1 气道高反应性；
2．2 广泛多变的可逆性气流受限，随病程进展可产生不可逆性狭窄和气道重塑；
2．3 反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽，常在夜间或/和清晨发作；
2．4 可自行缓解或经治疗后缓解。
3．全球哮喘防治创议（GINA)：1994年在美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下，共有17个国家的301多位专家组成小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略（GINA)。
二、流行病学
1．全球：患者1.6 亿，患病率1%～13%；
2．我国：患者3千万，患病率1%～4%；
3．普遍规律：儿童高于轻壮年，城市高于农村，发达国家高于发展中国家，40%有家族史。
三、病因
1．内因：遗传因素——与多基因遗传有关
2．外因：环境因素——激发因素：
过敏性因素：吸入性：虫螨、花粉、动物毛屑等；
感染性：细菌、原虫、病毒、寄生虫等病原体；
食物性：鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；
药物性：普奈洛尔、阿司匹林
非过敏性因素：气候变化、运动、妊娠及SO2、氨气等
四、发病机制
1．免疫学机制
1．1 发生机制
1.1.1 抗原经呈递细胞→Th2细胞→IL-4，5，10，13→B细胞→IgE；
1.1.2 IgE结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE受体；
1.1.3 当变应原再次进入体内时与IgE交联→细胞合成并释放多种活性介质→效应器反应：平滑肌收缩，粘液分泌增加，血管通透性增高，炎症细胞浸润。
1.1.4 炎症细胞在介质的作用下又分泌多种介质，使气道病变加重，炎症细胞浸润增加。
1．2 速发型与迟发型哮喘反应（IAR与LAR)
IAR：与吸入变应原同时发生，15～30分达高峰，2小时逐渐恢复正常；
LAR： 慢——吸入变应原6小时后发生；
长——持续时间长，可数天；
重——临床症状重；肺功能损害严重而持久。
2．气道炎症机制 被认为是哮喘的本质。
2．1 炎症过程：
2.1.1 活化的Th2细胞→细胞因子→激活多种炎症细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、肺泡巨嗜细胞)并相互作用→50多种炎症介质及细胞因子→效应器反应；
2.1.2 细胞因子及环境刺激因素→气道上皮细胞→内皮素-1（ET-1)及基质金属蛋白酶并活化各种生长因子（尤其是TGF-β)→上皮下成纤维细胞及平滑肌细胞→气道重塑；
2.1.3 黏附分子（AMs)→白细胞与血管内皮细胞黏附→白细胞转移至炎症部位→炎症加重。
2．2 炎症介质：
快速释放性介质：组胺；
继发释放性介质：PG、LT、PAF等。
2． 3 气道炎症持续存在
总之，气道慢性炎症是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的，相互作用形成恶性循环，使气道炎症持续存在。
3． 气道高反应性（AHR)
3.1 定义：表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发展的另一个重要因素。
3.2发生机制：气道炎症→气道上皮损伤和神经裸露→AHR。
3.3 AHR有家族倾向，受遗传影响。
3.4哮喘都存在AHR，但AHR不仅仅存在于哮喘。
4．神经机制：神经因素也认为是哮喘发病的重要环节。
4.1 支气管哮喘与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。
4.2 NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（VIP)、一氧化氮（NO)，以及收缩支气管平滑肌的介质，如P物质，神经激肽等。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。
五、病理
1．疾病早期，因病理的可逆性，肉眼观解剖学上很少器质性改变。
2．随疾病发展病理学变化逐渐明显：
2．1 肉眼：可见肺过度充气及肺气肿，肺柔软疏松，可合并有肺大泡;支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓;支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺不张。
2．2 显微镜下的改变比较明显：纤毛上皮细胞脱落，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加；气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与嗜中性粒细胞浸润；气道粘膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留。
3．疾病后期：支气管平滑肌的肌层肥厚，气道上皮细胞下的纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。
六、临床表现
1．症状
1．1 典型表现：发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。
1．2 严重表现：被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。
1．3 咳嗽变异型哮喘：以咳嗽为唯一症状。
1．4 发病特征：
1.4.1 发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。
1.4.2 时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。
1.4.3 季节性：常在秋冬季节发作或加重。
1.4.4 可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期（症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管扩张药或自行缓解)。
2．体征
2．1 非发作期可无异常体征。
2．1 发作期胸廓呈过度充气状态，叩诊呈过清音，有广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。
2．3 严重发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、紫绀、胸腹反常运动、心率增快、奇脉等体征。
2．4 寂静胸（silent chest)：非常严重发作时，不出现哮鸣音。
七、实验室和其他检查
1．血液常规检查
发作时可有嗜酸性粒细胞增高，但多数不明显。
并发感染可有白细胞数增高，分类嗜中性粒细胞比例增高。
2．痰液检查
涂片在显微镜下可见：较多嗜酸性粒细胞；嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶（Charcort-Leyden结晶体)；粘液栓（Curschmann螺旋体)；透明哮喘珠（Laennec珠)。
合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰染色、细胞培养及药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。
3．呼吸功能检查
3．1 通气功能检测：
3．1．1 发作期：
呈阻塞性通气功能障碍，呼气流速指标显著下降。第1秒用力呼气容积（FEV1)，1秒率（FEV1/FVC%)、最大呼气中期流速（MMEF)、呼气峰值流速（PEF)均减少。
肺容量指标：肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。经过治疗后可逐渐恢复。
3．1．2 非发作期：肺通气功能多数在正常范围。
3．2 支气管激发试验（BPT)
3.2.1 目的：测定气道反应性；
3.2.2 必要条件：FEV1＞70%预计值；
3.2.3 常用激发剂：乙酰胆碱、组胺；
3.2.4 阳性：FEV1下降＞20%；
3.2.5 定量判断：通过剂量反应曲线计算使FEV120%的吸入药物累积计量（PD20-FEV1)或累积浓度（PC20-FEV1)，可对气道反应增高的程度作出定量判断。
3．3 支气管舒张试验（BDT)
3.3.1 目的：测定气道气流受限的可逆性；
3.3.3 阳性：FEV1增加＞15%，且其绝对值增加＞200ml。
3．4 PEF及其变异率测定
3.4.1 PEF反映气道通气功能的变化；
3.4.2 PEF变异率≥20%，说明气道气流受限可逆性。
4．动脉血气分析
4.1 发作时可有缺氧，PaO2和SaO2降低，过度通气则PaCO2下降，表现为代酸并呼碱；
4.2 重症哮喘，气道阻塞严重，可有缺氧及CO2潴留，PaCO2上升，表现为代酸并呼酸。
5．胸部X线检查
5.1 早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；
5.2 在缓解期多无明显异常；
5.3 如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影；
5.4同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。
6．特异性过敏原的检测
6．1 体外试验：测定患者的特异性IgE
6．2 体内试验：注意防止发生过敏反应。
6.2.1 皮肤变应原测试
6.2.2 吸入变应原测试
八、诊断
1．诊断标准
1.1 反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
1.2 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
1.3 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。
1.4 除外其他疾病引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
1.5 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：
A 支气管激发试验或运动试验阳性
B 支气管舒张试验阳性
C 昼夜PEF变异率≥20%
符合1.1～1.4条或1.4、1.5条者可诊断为支气管哮喘。
2．分期和严重度分级
2．1 急性发作期：
2．1．1 概念：症状突然发生或加剧，以呼气流量降低为特征，常因接触过敏原或治疗不当所致。
2．1．2 分期
哮喘急性发作期的严重度分级
| 临床特点 | 轻度 | 中度 | 重度 | 危重 |
| 气短 | 步行、上楼时 | 稍事活动 | 休息时 | |
| 体位 | 可平卧 | 喜坐位 | 端坐呼吸 | |
| 讲话方式 | 连续成句 | 常有中断 | 单字 | 不能讲话 |
| 精神状态 | 可有焦虑/尚安静 | 时有焦虑或烦躁 | 常有焦虑、烦躁 | 嗜睡意识模糊 |
| 出汗 | 无 | 有 | 大汗淋漓 | |
| 呼吸频率 | 轻度增加 | 增加 | 常>30次/分钟 | |
| 辅助呼吸肌活动及三凹征 | 常无 | 可有 | 常有 | 胸腹矛质运动 |
| 哮鸣音 | 散在，呼吸末期 | 响亮、弥漫 | 响亮、弥漫 | 减弱、乃至无 |
| 脉率 | <100次/分钟 | 100～120次/分钟 | >120次/分钟 | >120次/分钟或脉率变慢或不规则 |
| 奇脉（收缩压下降) | 无（<10mmHg) | 可有（10～25mmHg) | 常有（>25mmHg) | 无 |
| 使用β2激动剂后PEF占正常预计值或本人平素最高值% | >80% | 60%～80% | <60%或<100升/分钟或作用时间<2小时 | |
| PaO2（吸空气) | 正常 | 60～80mmHg | <60mmHg | |
| PaCO2 | <40mmHg | ≤45mmHg | >45mmHg | |
| SaO2（吸空气) | >95% | 91%～95% | ≤90% | |
| pH | — | — | 降低 | 降低 |
2．2 慢性持续期：
2．2．1 概念：患者虽没有急性发作，但在相当长的时间内总是不同频度和（或)不同程度地出现症状（喘息、咳嗽、胸闷)。
2．2．2 分期
慢性持续期的严重度分级
| 分级 | 临床特点 |
| 间 歇(第一级) | 症状<每周1次，短期发作（数小时～数天)，夜间哮喘症状≤每月2次，FEV1≥80%个人最佳值，PEF或FEV1变异率<20% |
| 轻度持续(第二级) | 症状≥每周1次，但<每天1次，可能影响活动和睡眠，夜间哮喘症状>每月2次，但<每周1次，FEV1≥80%预计算，PEF或FEV1变异率20％～30％ |
| 中度持续(第三级) | 每日有症状，影响活动和睡眠，夜间哮喘症状≥每周1次，FEV160%～79%预计算，或PEF60%～79%个人最佳值个人最佳值，PEF或FEV1变异率>30% |
| 严重持续(第四级) | 每天有症状，频繁发作，夜间哮喘频繁发作，体力活动受限，FEV1<60%预计值或PEF<60%个人最佳值，PEF或FEV1变异率>30% |
2．3 缓解期：系指经过治疗或末经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。
九、鉴别诊断
1．心源性哮喘：常见于左心心力衰竭。
1.1 但心原性哮喘多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风心病和二尖瓣狭窄等病史和体征。
1.2 阵发性咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰。
1.3 两肺可闻广泛的水泡音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻奔马律。
1.4 胸部X线检查时，可见心脏增大，肺淤血征，心脏B超和心功能检查有助于鉴别。
1.5 若一时难以鉴别可雾化吸入选择性β2激动剂或注射小剂量氨茶碱缓解症状后进一步检查，忌用肾上腺素或吗啡，以免造成危险。
2．喘息型慢性支气管炎：实际上为慢性支气管合并哮喘。
2.1 多见于中老年人。
2.2 有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。
2.3 有肺气肿体征，两肺可闻及水泡音。
3．支气管肺癌 中央型肺癌导致支气管狭窄或伴感染时或类癌综合征，可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难、肺部可闻及哮鸣音。
3.1 呼吸困难及哮鸣症状进行性加重。
3.2 常无诱因。
3.3 咳嗽可有血痰。
3.4 痰中可找到癌细胞，胸部X线摄片、CT或MRI检查或纤维支气管镜检查常可明确诊断。
4．变态反应性肺浸润 见于热带性嗜酸性细胞增多症、单纯性肺嗜酸粒细胞增多症、外源性变态反应性肺泡炎等。
4.1 致病原因为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史。
4.2 症状较轻，可有发热等全身性症状。
5. 胸部X线检查可见多发性，此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发。
6. 肺组织活检也有助于鉴别。
十、治疗
1．脱离变应原
2．药物治疗：主要分为两类
2．1缓解哮喘发作（支气管舒张药)
2.1.1 β2受体激动剂：是控制急性发作症状的首选药物。
作用机制：激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增高，游离Ca2+减少，舒张支气管。
常用药物及选择性
分类与临床选药
2.1.2 抗胆碱药：
作用机制：M受体拮抗剂，阻断节后神经，降低迷走神经张力而舒张支气管，并减少痰液分泌。与β2受体激动剂联合使用有协同作用。
代表药物：异丙托溴胺；新产品：泰乌托品
尤其适应于夜间哮喘和多痰患者。
2.1.3 茶碱类：
作用机制：激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增高，还拮抗腺苷受体；刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌收缩；增强纤毛清除功能；抗炎作用。
代表药物：氨茶碱；新药：舒弗美
主要不良反应：
胃肠道、恶心、呕吐；
心血管：心动过速、心律失常、血压下降；
泌尿：多尿；
神经：兴奋呼吸中枢；严重者抽搐乃至死亡。
用药检测：最好用药中监测血浆氨茶碱浓度，安全浓度为6～15μg/ml。
西米替丁、喹诺酮类、大环内酯类使其排泄简减慢。
2．2 控制哮喘发作（抗炎药)
2.2.1 糖皮质激素：针对哮喘慢性非特异性炎症机制，是当前防治哮喘最有效的药物。
作用机制：抑制炎症细胞的迁徙与活化、抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。
吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗的最常用方法。
注意联合用药。
常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（Beclomethasone Dipropionate)、布地奈德（Budesonide)、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。
注意大剂量吸入和全身用药的不良反应。
2.2.2 白三烯（LT)调节剂：
作用机制：调节LT的生物活性作用发挥抗炎作用，同时舒张支气管。
色苷酸钠及尼多酸钠：非糖皮质激素类抗炎药物。
作用机制：部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质也有选择性抑制作用。
临床应用：预防用药。
其他药物如酮替酚
3．急性发作期的治疗
目的是尽快缓解气道阻塞，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。
哮喘急性发作分度的严重度分级与治疗方案
| 轻度 | 中度 | 重度 | 危重 | |
| 治疗方案 | （1)每日定时吸入糖皮质激素（200～500μg)；（2)按需吸入β2激动剂，效果不佳时口服β2激动剂控释片或口服小剂量控释茶碱；或加用抗胆碱药。（3)夜间哮喘可吸入长效β2激动剂 | （1)每日定时吸入较大剂量糖皮质激素（500～1000μg)。（2)规律吸入β2激动剂或联合抗胆碱药物吸入，或口服长效β2激动剂，也可加用口服LT拮抗剂。（3)必要时使用持续雾化吸入，或口服糖皮质激素或静脉注射氨茶碱。 | （1)持续雾化吸入β2激动剂，加用抗胆碱药物吸入。（2)或静脉点滴沙丁胺醇、氨茶碱，加用口服LT拮抗剂。（3)静脉用糖皮质激素，病情控制后改为口服，乃至吸入用药。（4)注意维持水电解质平衡。（5)避免严重的酸中毒，pH值＜7.20时应适量补碱。（6)氧疗；有指征时进行机械辅助通气。（7)防治呼吸系统感染。（8)祛除痰液。 |
4．哮喘的长期治疗
哮喘非急性发作期的长期治疗方案
| 病情分级 | 控制症状所需药物 | 可选择的长期治疗方案 |
| 间 歇 | 按需间歇使用快速缓解药：如吸入短效β2激动剂治疗用药强度取决于症状的严重程度，可能需要吸入糖皮质激素 | 按需吸入β2激动剂。或口服β2激动剂；口服小剂量控释茶碱；可考虑每日定量吸入小剂量糖皮质激素（＜500μg／天)或口服白三烯调节剂。 |
| 轻度持续 | 用一种长期预防药物：在用抗炎药物时可以加用一种长效支气管扩张剂（尤其用于控制夜间症状) | |
| 中度持续 | 每日应用长期预防药物：如吸入糖皮质激素，每日吸入短效β2激动剂和（或)长效支气管扩张剂（尤其用于控制夜间症状) | 每天定量吸入糖皮质激素（500～1000μg／天)。按需吸入β2激动剂。效果不佳时可加口服小剂量控释茶碱或/和口服β2激动剂的控释片。夜间可吸入长效β2激动剂或加用抗胆碱药物。 |
| 严重持续 | 每日用多种长期预防药物，大剂量吸入皮质激素，长效支气管扩张药和（或)长期口服糖皮质激素 | 吸入大剂量糖皮质激素（＞1000μg／天)。规律吸入β2激动剂，可加口服β2激动剂的控释片和缓释茶碱，必要时持续雾化吸入β2激动剂，联用抗胆碱药物；部分患者需口服糖皮质激素。可试用一些新的药物或疗法，如联合应用白三烯调节剂等。 |
5．免疫疗法
5．1 特异性免疫疗法
5．2 非特异性免疫性疗法
人重组抗IgE单克隆抗体
十一、哮喘的教育与管理
1．教育的方式方法
1.1 各级医院可以通过开办哮喘学校、学习班、俱乐部、联谊会等多种生动活泼的方式集中进行系统的哮喘教育。
1.2 组织患者阅读有关哮喘防治的科普丛书及报纸杂志上所刊登的科普文章、连环画、观看电视节目或录象或听录音带。
1.3 应用上网或互动多媒体技术传播防治哮喘的信息。
1.4 召集哮喘患者介绍交流防治哮喘的经验体会。
2．教育的初级内容
2.1 相信通过长期、规范的治疗，完全可以有效地控制哮喘。
2.2 了解诱发哮喘的各种因素，结合每位患者的具体情况，找出各自具体的激发因素，以及避免诱因的方法，如减少过敏原吸入，避免剧烈运动，忌用可以诱发哮喘的药物等。
2.3 初步了解哮喘的本质和发病机制。
2.4 熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法。
2.5 了解峰流速仪的测定和记录方法，并鼓励记录哮喘日记。
2.6 学会在哮喘发作时进行简单的紧急自我处理办法。
2.7 初步了解常用的平喘药物的作用特点、正确用法、不良反应。
2.8 掌握正确的吸入技术。
2.9 知道什么情况下应去医院就诊。
2.10 与医生共同制定出防止复发，保持长期稳定的方案。
3．长期管理的内容
3.1在治疗中与医师建立伙伴关系。
3.2 根据肺功能（PEF)监测客观地评价哮喘发作的严重程度。
3.3 避免和控制哮喘的激发因素，减少复发。
3.4 制定哮喘长期管理的用药计划。
3.5制定发作期处理方案和长期随访保健。
4．长期管理的目标
4.1 使哮喘患者对防治措施具有良好的依从性。
4.2 尽可能控制、消除有关症状，包括夜间无症状。
4.3 预防、控制哮喘发作，使到医院就诊的次数达到最低限度。
4.4 使肺功能尽可能接近正常水平。
4.5 保证患者能参加正常活动，包括体育运动，将因病误工、误学时间减少到最低限度。
4.6 少用或不用短效β2激动剂也能控制病情。
4.7 使药物不良反应发生率降至最低，最好是无不良反应。
4.8 尽量使哮喘患者不发生不可逆性气道阻塞。
4.9 减少哮喘患者发生猝死的几率。
十二、复习思考题
1．哮喘的本质是什么？如何诊断？
2．何谓AHR？
3．怎样运用肺功能检查对哮喘诊断、鉴别诊断、www.lindalemus.com分级治疗？
5 哮喘长期治疗首选哪些药物？
6 如何鉴别支气管哮喘与心源性哮喘？两者一时难以鉴别时如何处理？
7 何谓咳嗽变异型哮喘？
8 Silentchest有何意义？
十三、病历分析
某女，25岁，因反复发作性喘息5年门诊就诊。近3月来每周发作4～5次，夜间发作每月2～3次。2月前肺功能检查FEV1为80%预计值，嘱患者每日吸入普米克都保400μg，症状无改善。今复查肺功能FEV1为75%预计值。
问题：患者分级如何？如何调整治疗？
