病理学理论与实验教学-电子教材:肿瘤

第五章 肿  瘤

______________________________________________________________________

概述

肿瘤的概念

肿瘤的一般形态和结构。

肿瘤的异型性

肿瘤组织结构的异型性

肿瘤细胞的异型性

肿瘤的生长和扩散

肿瘤的生长速度

肿瘤的生长方式和扩散

肿瘤的分级与分期

肿瘤对机体的影响

良性肿瘤

恶性肿瘤

良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

肿瘤的命名和分类

肿瘤的命名原则

肿瘤的分类

常见肿瘤的举例

上皮性肿瘤

间叶组织肿瘤

神经外胚叶源性肿瘤

多种组织构成的肿瘤

附：瘤样病变

肿瘤的病因学与发病学概要

肿瘤发生的分子生物学基础

环境致癌因素及致癌机制

影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

______________________________________________________________________

肿瘤(tumor,neoplasm)是一类常见病、多发病，目前，恶性肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一。在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位(105.57/10万)，男性为109.99/10万，女性为77.76/10万；而城市人口中居死因第一位(139.28/10万)，男性为166.92/10万，女性为109.99/10万。我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。长期以来，世界各国对肿瘤的病因学、发病学及其预防开展了深入的研究，确实取得了一定的进展。但是，由于其本质尚未被完全揭示出来以及环境等因素的影响，使恶性肿瘤的发病人数仍在逐年增加。因此，对肿瘤的基础理论及其防治研究仍是本世纪医学乃至整个生命科学领域研究的重点。

第一节  概 述

一、肿瘤的概念

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞基因调控失常，导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。

正常细胞转变为肿瘤细胞后，其增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，不同程度丧失分化成熟能力，持续性生长并有相对自主性，即使致瘤因素已不存在时，仍能持续生长。提示肿瘤细胞的遗传异常可以传给其子代细胞。肿瘤性增生不仅与整个机体不协调，而且有害无益。

机体在生理状态下及在炎症、损伤修复时的病理状态下也常有组织、细胞的增生，称为非肿瘤性增生或反应性增生。这类增生有的属于正常新陈代谢的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的应答反应，皆为机体生存所需。其次，增生的细www.lindalemus.com/jianyan/胞、组织能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。再者，这种增生有一定限度，增生的原因一旦消除后就不再继续增生。而肿瘤性增生与此不同，二者有着本质上的区别。

根据肿瘤生物学特性及其对机体的危害不同，一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。这种分类在肿瘤的诊断、治疗和判定预后上均具有十分重要的现实意义。

二、肿瘤的一般形态和结构

  (一)肿瘤的肉眼观形态

肿瘤的形态多种多样，并可在一定程度上反映肿瘤的良恶性。

1.肿瘤的数目和大小  肿瘤通常为一个(单发)，有时为多个(多发)。大小不一，小者极小甚至在显微镜下才能发现，如原位癌(癌在原位置)；大者直径可达数十厘米，可重达数千克乃至数十千克。一般说，肿瘤的大小与肿瘤的良、恶性，生长时间和发生部位有一定关系。生长于体表或大的体腔(如腹腔)内的肿瘤有时可长得很大；生长于狭小腔道(如颅腔、椎管)内的肿瘤则一般较小。大的肿瘤通常生长缓慢，生长时间较长，且多为良性。恶性肿瘤一般生长迅速，短期内即可转移和致死，故一般长得不大。

2.肿瘤形状  肿瘤的形状多种多样，有息肉状、乳头状、绒毛状、结节状、分叶状、囊状、菜花状、蕈状、浸润性包块状、弥漫性肥厚状和溃疡状等(图6-1)。 肿瘤形状上的差异一般与其发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性密切相关。

3.肿瘤的颜色  良性肿瘤的颜色一般接近其来源的正常组织，如血管瘤多呈红色或暗红色，脂肪瘤呈黄色。恶性肿瘤的切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血量的多少，有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的色彩。有时可从肿瘤的色泽大致推测其为何种肿瘤，如血管瘤多呈红色或暗红色，脂肪瘤呈黄色，黑色素瘤多呈黑色，绿色瘤呈绿色等。

4.肿瘤的硬度  肿瘤的硬度一般较周围正常组织硬，而且与肿瘤的种类、瘤细胞与间质的比例以及有无变性坏死等有关。如骨瘤很硬，脂肪瘤质软。瘤细胞多于间质的肿瘤一般较软，反之则较硬；瘤组织发生坏死时变软，有钙盐沉着(钙化)或骨质形成(骨化)时则变硬。

(二)肿瘤的组织结构

肿瘤的组织结构多种多样，但除绒毛膜癌和白血病以外(无间质)，任何一个肿瘤组织的成分都可分为实质和间质两部分(图6-2)。

1. 肿瘤的实质(parenchyma)  是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学性质以及每种肿瘤的特殊性主要是由肿瘤的实质决定的。人体几乎所有组织都可以发生肿瘤，因此肿瘤实质的形态也是多种多样的。通常根据肿瘤的实质细胞形态来识别各种肿瘤的组织来源(histogenesis)，进行肿瘤的分类、命名和组织学诊断，并根据其分化程度和异型性大小来确定肿瘤的良恶性和恶性肿瘤的恶性程度。不同的肿瘤具有不同的实质。如平滑肌瘤的实质为异常增生和分化的平滑肌细胞。鳞状细胞癌的实质为异常增生和分化的鳞状细胞等。

肿瘤的实质通常只有一种成分，但少数肿瘤可以含有两种甚至多种实质成分。如乳腺纤维腺瘤含有纤维组织和腺组织两种实质成分；畸胎瘤含有三个胚层来源的异常增生和分化的多种实质成分等。

2.肿瘤的间质(mesenchyma，stroma)  一般由结缔组织和血管组成，可有淋巴管。间质成分不具特异性，对肿瘤实质起支持和营养作用。通常生长缓慢的肿瘤，其间质血管较少；而生长迅速的肿瘤，其间质血管较丰富。此外，肿瘤间质内往往有或多或少的淋巴细胞等单个核细胞浸润，这是机体对肿瘤组织的免疫反应。在肿瘤结缔组织间质中除纤维母细胞外，还有肌纤维母细胞(myofibroblast)，此种细胞的增生、收缩和形成胶原纤维包绕肿瘤细胞，可能对肿瘤细胞的运动和浸润过程有限制作用；同时也可能与引起乳腺癌所致乳头回缩，食管癌及肠癌所致的管壁僵硬和狭窄等有关。

第二节  肿瘤的异型性

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其来源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性(atypia)。肿瘤异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度(分化程度)。分化(differentiation)在胚胎学中指幼稚或原始细胞发育成为成熟细胞的过程，在肿瘤学中则是指肿瘤细胞和组织与其来源的细胞和组织的相似程度。异型性小者，说明肿瘤与其来源的正常细胞和组织相似，肿瘤组织(细胞)分化程度高；异型性大者，表示肿瘤组织(细胞)分化程度低。识别这种异型性大小是区别肿瘤性增生和非肿瘤性增生、诊断良恶性肿瘤以及判断恶性肿瘤的恶性程度高低的主要组织学依据。恶性肿瘤常具有明显的异型性。

   有的恶性肿瘤主要由未分化细胞构成，称为间变性肿瘤(anaplastic tumor)。间变(anaplasia)一词的原意是指“退性发育”，即去分化。后者指已分化的成熟细胞和组织倒退分化，返回原始的幼稚状态。在现代病理学中，间变指的是恶性肿瘤细胞缺乏分化的状态，异型性显著。间变的肿瘤细胞具有明显的多形性(pleomorphism)，即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异。因此，有时很难确定其组织来源。

一、肿瘤组织结构的异型性

肿瘤的组织结构异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上(包括细胞的极向、排列的结构及其与间质的关系等方面)与其来源的正常组织的差异。由于良性肿瘤的细胞异型性不明显，一般与其来源的正常细胞相似，因此诊断良性肿瘤的主要依据是其组织结构的异型性。例如纤维瘤的瘤细胞和正常纤维细胞很相似，只是其排列与正常纤维组织不同，呈编织状而且致密。恶性肿瘤组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向。例如从纤维组织发生的恶性肿瘤—纤维肉瘤，瘤细胞很多，且大小不等，胶原纤维很少，排列更紊乱，与正常纤维组织的结构相差较远；从腺上皮发生的恶性肿瘤—腺癌，其腺体的大小和形状十分不规则，排列也较乱，腺上皮细胞排列失去极向，紧密重叠或呈多层，并可有乳头状增生。

二、肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤细胞的异型性小，一般与其来源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞具有高度的异型性，表现为：

(一)肿瘤细胞的多形性

恶性肿瘤细胞形态及大小极不一致，但普遍较正常细胞大，有时出现瘤巨细胞(tumor giant cell)。也有少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小，大小也较一致，多为圆形，如肺小细胞癌。

(二)肿瘤细胞核的多形性

恶性肿瘤细胞核的体积大(核肥大)，胞核与胞浆的比例较正常增大(正常为1:4～6，恶性肿瘤细胞则接近1:1)。核大小、形状和染色不一，并可出现双核、多核、巨核或奇异形核。核内染色加深(由于核内DNA增多)，染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积在核膜下， 使核膜显得增厚。核仁肥大，数目也增多(可达3～5个)。核分裂像常增多，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时，对诊断恶性肿瘤具有重要的意义(图6－3)。

(三)肿瘤细胞胞浆的改变

恶性肿瘤细胞的胞浆内由于核蛋白体增多而多呈嗜碱性。有些肿瘤细胞可产生异常分泌物或代谢产物而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等，有助于对其进行区别。

上述肿瘤细胞的形态，特别是细胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要形态特征，对区别良恶性肿瘤具有重要意义，而细胞浆内的特异性产物常有助于判断肿瘤的细胞来源。

(四)肿瘤细胞超微结构的改变

从超微结构水平对各种肿瘤细胞的研究表明，胞浆内可以观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。如神经内分泌颗粒，提示为神经内分泌肿瘤；张力原纤维(tonofilament)和细胞间桥粒(desmosomes)，提示为鳞状细胞来源；而肌微丝(myofilament)和密体(dense body)则提示平滑肌源性肿瘤等。超微结构对鉴别肿瘤的起源有一定意义，尤其在鉴别癌和肉瘤、鳞癌和腺癌以及黑色素瘤的诊断上。目前尚未发现可以区别良恶性肿瘤的特殊超微结构的改变。

第三节  肿瘤的生长和扩散

具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤最重要的生物学特性，并且是恶性肿瘤威胁患者健康与生命的主要原因。因此对肿瘤生长与扩散的生物学特性的研究已成为肿瘤病理学的重要内容。

一、肿瘤的生长速度

各种肿瘤的生长速度有较大差别，主要取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。一般来讲，成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长缓慢，可长达几年甚至十几年。但短期内生长突然加快，应考虑有恶变的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显肿块，并且由于血管形成及营养供应相对不足，易发生坏死、出血等继发改变。

肿瘤细胞的生长速度与以下三个因素有关：

1.生长分数(growthfraction)   生长分数指肿瘤群体细胞中处于增殖阶段(S期+G₂期)的细胞比例。生长分数越大，肿瘤生长越迅速；反之，则生长缓慢。在细胞恶性转化初期，绝大多数细胞处于复制期，所以生长分数很高。但随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化而离开增殖阶段，使得大多数肿瘤细胞处于G₀期。即使是生长迅速的肿瘤，如肺小细胞癌，其生长分数也只占20%左右。目前大多数化学抗癌药物是针对处于复制期的细胞。因此高生长分数的肿瘤(如高度恶性的淋巴瘤)对于化疗特别敏感；而实体瘤(如结肠癌)生长分数低，故对化疗出现相对耐药性。

2.瘤细胞的生成与丢失   在一个肿瘤细胞群体中，既有新细胞不断产生，同时又有细胞因不断凋亡、坏死而丢失，这两者之间的平衡状态直接影响肿瘤组织的生长速度。肿瘤的生长主要取决于瘤细胞的生成大于丢失的程度。在生长分数相对较高的肿瘤(如急性白血病和肺小细胞癌)，瘤细胞的生成远大于丢失，其生长速度要比生成稍大于丢失的肿瘤如( 结肠癌)快得多。

 3.肿瘤血管形成(tumor angiogenesis)  肿瘤血管形成是指实体性肿瘤在机体内诱导形成新生血管的现象。临床与动物实验证实，如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到1～2mm的直径和厚度时(10⁷个细胞左右)将不再增大。因此，诱导血管形成的能力是恶性肿瘤细胞能否生长、浸润和转移的前提之一。肿瘤血管形成能力的启动不仅导致肿瘤细胞数的迅速增加，而且增加了肿瘤转移的危险性。

现已发现，肿瘤血管形成受血管生成因子(angiogenesis factor)和抗血管生成因子调控。肿瘤细胞和周围的炎性细胞能产生一类血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子α(TGF-α)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子a(TNF-α)等，它们能通过受体与相应的靶细胞结合，有增加内皮细胞的化学趋向性(趋化性)、促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。肿瘤血管形成对肿瘤生长起灌流作用，既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移准备了有利条件。肿瘤细胞不仅可以产生血管生成因子，也可以诱导多种抗血管生成因子形成。野生型p53基因可以诱导血小板反应蛋白1(thrombospondin 1)的形成从而抑制肿瘤血管形成。此外还发现血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)和脉管抑素(vasculostatin)等也具有潜在抑制血管形成的作用。抑制肿瘤血管形成已成为肿瘤治疗的一个新途径。

二、肿瘤的生长方式和扩散

(一)肿瘤的生长方式(growthpattern)

     肿瘤的生长方式有：膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。

 1.膨胀性生长(expansivegrowth)  是发生在器官或组织内的大多数良性肿瘤所表现的生长方式。肿瘤逐渐增大，不侵袭周围正常组织，宛如逐渐膨胀的气球，推开或挤压四周组织。因此，肿瘤往往呈结节状，有完整包膜，与周围组织分界清楚(图6-4)。对周围组织的影响主要是挤压和阻塞，一般不明显破坏器官的结构和功能。临床检查时肿瘤移动性良好，手术容易切除，切除后也常不复发。

2.外生性生长(exophyticgrowth)  发生在体表、体腔或管道器官(如消化道、泌尿道等)表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状肿物。良、恶性肿瘤都可呈现外生性生长。但恶性肿瘤在向表面呈外生性生长的同时，其基底部往往呈浸润性生长，常由于其生长迅速，血液供应不足，容易发生坏死脱落而形成底部不平、边缘隆起的恶性溃疡。

3.浸润性生长(infiltratinggrowth)  为大多数恶性肿瘤的生长方式。肿瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管和血管内，像树根长入土壤一样，浸润并破坏周围组织。因此呈这类生长方式的肿瘤无包膜，与邻近组织紧密连接在一起而无明显界限(图6-5)。临床检查时移动性差或固定。手术切除范围应扩大，否则术后易复发。

(二)肿瘤的扩散(spreadof tumor)

 呈浸润性生长的肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长，并向周围组织直接蔓延，而且还可以通过多种途径扩散到身体其他部位(转移)，是恶性肿瘤的主要特征。

1.侵袭(invasion)  是指恶性肿瘤连续不断地浸润、破坏周围组织器官的生长状态，也即直接蔓延。恶性肿瘤细胞随着增生，常常连续不断地沿着组织间隙，淋巴管、血管的外周间隙，神经束衣浸润，破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。例如胰头癌可蔓延到肝脏、十二指肠；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。

2.转移(metastasis)  恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤(metastatic tumors)或继发瘤(secondary tumors)。常见的转移途径有以下几种:

(1)淋巴道转移(lymphaticmetastasis)：上皮组织源性恶性肿瘤多经淋巴道转移。瘤细胞侵入淋巴管(图6-6)后，随淋巴流首先到达局部淋巴结，聚集于边缘窦，继续增殖发展为淋巴结内转移瘤(图6-7)。例如乳腺癌常先转移到同侧腋窝淋巴结；肺癌首先转移到肺门淋巴结。转移瘤自淋巴结边缘开始生长，逐渐累及整个淋巴结，受累的淋巴结逐渐增大、变硬，切面呈灰白色。有时由于瘤组织侵出被膜而使多个淋巴结相互融合成团块。局部淋巴结转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继续发生血道转移。有的肿瘤可以发生逆行转移(troisier sign)或越过引流淋巴结发生跳跃式转移(skip metastasis)。在临床上最常见的癌转移淋巴结是左锁骨上淋巴结，其原发部位多位于肺和胃肠道。

 (2)血道转移(hematogeneous metastasis):恶性瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉瘤、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌。肿瘤细胞多经毛细血管与小静脉(管壁较薄)直接入血；亦可经淋巴管－胸导管或经淋巴—静脉通路入血。进入血管系统的肿瘤细胞常与纤维蛋白及血小板共同粘聚成团，称为瘤栓(tumor embolus)，可阻留于靶器官的小血管内，由此介导内皮细胞发生变性，肿瘤细胞可自内皮损伤处或内皮之间穿出血管，进入组织内增殖，形成转移瘤。血道转移的途径与栓子运行途径相同，即进入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤，例如绒癌的肺转移；侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先发生肝转移，例如胃、肠癌的肝转移等；进入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官，常见转移到脑、骨、肾及肾上腺等处；侵入与椎静脉丛有吻合支的静脉内的瘤细胞，可引起脊椎及脑内转移。例如前列腺癌的脊椎转移。

血道转移可见于许多器官，但最常见的是肺，其次是肝和骨。故临床上恶性肿瘤患者必须作肺、肝、骨的影像学检查，判断其有无血道转移，以确定临床分期和治疗方案。转移瘤的形态学特点是边界清楚并常多发散在分布，多位于器官表层(图6-8)，由于瘤结节中央出血、坏死而下陷，可形成“癌脐”。

(3)种植性转移(transcoelomicmetastasis)  当肿瘤细胞侵及体腔器官表面时，瘤细胞可以脱落，经体腔种植在体腔内各器官的表面甚至侵入其下生长，形成转移瘤。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后，可在腹腔和盆腔脏器表面形成广泛的种植性转移。卵巢的Krukenberg  瘤多为胃粘液癌经腹腔种植到卵巢表面浆膜再侵入卵巢所形成的肿瘤。肺癌常在胸腔形成广泛的种植性转移。脑部恶性肿瘤，如小脑的髓母细胞瘤亦可经过脑脊液转移到脑的其他部位，形成种植性转移。经体腔转移常伴有体腔积液和脏器间的癌性粘连。积液多为血性，其内含有脱落的癌细胞，可供细胞学检查。值得注意是手术也可造成医源性种植(implantation)，虽然可能性较小，但应尽量避免。

(三)恶性肿瘤的侵袭和转移机制

  恶性肿瘤侵袭和转移的机制目前尚未完全明了，它是由一系列步骤组成的连续的复杂过程，其不同阶段肿瘤细胞形态和功能可能发生不同的变化。具有侵袭能力的亚克隆瘤细胞的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部侵袭和转移起重要作用。以上皮源性恶性肿瘤为例，简述其侵袭和转移机制。

1. 肿瘤的演进与异质化  恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进(progression)，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这种生物学现象的出现与肿瘤的异质化有关。肿瘤的异质化(heterogeneity)是指由单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。其原因是在肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长。机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以逃避机体的免疫监视。由于这种选择，肿瘤生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。

2.局部侵袭(图6-9)  正常上皮细胞之间通过各种细胞粘附分子(cell adhesion  molecules，CAMs)，如上皮钙粘素(E-cadherin)，将其彼此粘着在一起，不能单独分离。局部浸润发生时，第一步是由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞间的粘附力减弱(detachment)。在腺癌、鳞癌及移行细胞癌中，上皮钙粘素表达的减少，使得癌细胞彼此分离，便于进一步与基底膜附着。第二步是肿瘤细胞与基底膜的紧密附着(attachment)：正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞表面的整合素(integrin)与其配体结合来实现的，如整合素VLA-6(受体)能与基底膜的层粘连蛋白(laminin，Ln)(配体)结合而使上皮细胞定向附着。癌细胞有更多的Ln受体，使其更容易与基底膜粘附。例如乳腺癌与结肠癌细胞表面的Ln受体密度与其侵袭性呈正相关。此外，癌细胞还可表达多种整合素，如VLA-5、VLA-1等，能与细胞外基质(ECM)中纤维连接蛋白(fibronectin，Fn)、玻连蛋白(vitronectin)和胶原等配体结合来实现与ECM的粘附。第三步是ECM的降解(degradation)：在癌细胞与基底膜紧密接触4～8小时后，ECM的成分如LN、FN、蛋白多糖和IV 型胶原纤维可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶(包括IV型胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物、组织蛋白酶D等)溶解，使基底膜产生局部的缺损，让癌细胞通过；癌细胞也可诱导宿主细胞(如成纤维细胞、巨噬细胞)产生蛋白酶，使ECM溶解，为癌细胞的浸润、入出血管或淋巴管创造了条件。第四步是癌细胞的游出(migration)：癌细胞借助于自身的阿米巴样运动通过被降解的基底膜缺损处游出。近来发现肿瘤细胞产生的自分泌移动因子(autocrine motility factor )，如肝细胞生长因子和胸腺素(thymosin)β15，可介导癌细胞的移动，促进癌细胞的浸润和转移。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步降解ECM，在间质中移动，其降解产物还可促进血管形成和肿瘤生长，到达血管壁时，癌细胞以同样的方式穿过基底膜进入血管。

3.血行播散  进入血管的癌细胞能够形成新的转移灶的可能性小于千分之一。单个癌细胞绝大多数被机体的自然杀伤细胞消灭。但是被血小板凝集成团的癌细胞形成癌栓，不易被消灭，并可与栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶(图6-10)。由于肿瘤的异质化，具有高侵袭性的瘤细胞亚克隆更容易形成广泛的血行播散。正常T细胞表面有一种CD44粘附分子，可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而使其回到特定的淋巴组织。近年来发现，癌细胞可表达CD44变异型分子(如V6、V8等)，并与其转移有关。结肠癌CD44V6的高表达提示其具有高转移性。

肿瘤的血行转移部位和器官分布具有一定的选择性。如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因可能有：①这些器官的微血管内皮上的配体能与进入血循环的癌细胞表面粘附分子(如血管细胞粘附分子)特异性结合；②靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质(如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ)。此外，某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长，可能是这些器官很少有转移的原因。如横纹肌组织中很少有肿瘤转移，可能是由于肌肉经常收缩使肿瘤细胞不易停留，或肌肉内乳酸含量过高不利于肿瘤生长。如脾脏虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能与脾脏是免疫器官有关。淋巴道转移机制与血行转移机制相类似。

4.肿瘤转移的分子遗传学  目前尚未发现单独与转移有关的基因。有些编码与浸润有关的蛋白，如上皮钙粘素和金属蛋白酶组织抑制物的基因，可视为转移抑制基因。已发现一种肿瘤抑制基因—nm23(nm为non-metastasis的缩写)，其表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力有关。实验发现小鼠模型中nm23的表达高者具有低转移性，而nm23表达低10倍者伴有高转移性。人类nm23基因定位于第17号染色体，而侵袭性强的肿瘤常有nm23基因丢失。在观察乳腺癌的淋巴结转移时发现，少于3个者，nm23表达水平高；而有广泛转移者nm23表达水平一般均较低。

三、肿瘤的分级与分期

肿瘤的分级(grading)和分期(staging)一般都用于恶性肿瘤。恶性肿瘤的分级是病理学上根据其分化程度的高低、异型性的大小及核分裂像的多少来确定恶性程度的级别。现在多数人采用简单易掌握的三级分级法，即Ⅰ级为高分化，属低度恶性；Ⅱ级为中分化，属中度恶性；Ⅲ级为低分化，属高度恶性。这种分级法虽有优点，对临床治疗和判断预后有一定参考意义，但缺乏定量标准，不能排除主观因素。如何准确分级尚需进一步研究。

肿瘤分期目前有不同的方案，其主要原则是根据原发肿瘤的大小、浸润的深度和范围、局部和远处淋巴结有无转移、有无血源性或其他远处转移等来确定肿瘤的分期。目前国际上广泛使用的是TNM分期系统。T指肿瘤原发病灶，随着肿瘤的增大依次用T₁－T₄来表示；N指局部淋巴结受累及，无淋巴结转移时用N₀表示， 随着淋巴结受累及程度和范围的扩大，依次用N₁－N₃表示；M指血行转移，无血道转移者用M₀表示，有血行转移者用M₁或M₂表示。

肿瘤的分级和分期对临床医师制定治疗方案和评估预后有一定参考价值，特别是肿瘤的分期更为重要，但不同的恶性肿瘤的生物学特性以及患者的全身情况等因素也必须综合加以考虑。

第四节 肿瘤对机体的影响

肿瘤因其良恶性、大小及发生部位不同，对机体的影响也有所不同。早期或微小肿瘤，常无明显临床表现，有时在死者尸体解剖时才被发现，如微小子宫平滑肌瘤和甲状腺隐匿癌。以下所述是指中晚期肿瘤对机体的影响。

一、良性肿瘤

良性肿瘤由于分化较成熟，生长缓慢，无浸润和转移，一般对机体影响较小。但因其发生部位或有相应的继发改变，有时也可引起较为严重的后果。主要表现为：

(一)局部压迫和阻塞

这是良性肿瘤对机体的主要影响，如消化道良性肿瘤(如突入管腔的平滑肌瘤)可引起肠梗阻或肠套叠；呼吸道良性肿瘤(如支气管壁的平滑肌瘤)可引起严重的呼吸困难；颅内良性肿瘤(如脑膜瘤)压迫脑组织可引起相应的神经系统症状。

(二)继发性改变

良性肿瘤也可发生继发性改变，并对机体造成不同程度的影响。如肠的乳头状腺瘤、膀胱的乳头状瘤和子宫粘膜下肌瘤等肿瘤，表面可发生溃疡而引起出血和感染；支气管壁的良性肿瘤阻塞气道后引起分泌物潴留可导致肺内感染。

(三)激素增多症状

内分泌腺的良性肿瘤因能引起某种激素分泌过多而对全身产生影响，如垂体前叶腺瘤可分泌大量的生长激素可引起巨人症(gigantism)或肢端肥大症(aeromegaly)；胰岛细胞瘤(islet cell tumor)可分泌过多的胰岛素，而引起阵发性低血糖；甲状旁腺瘤可产生过多的甲状旁腺激素，导致纤维囊性骨病等。

二、恶性肿瘤

恶性肿瘤由于分化不成熟，生长快，浸润破坏器官的结构，引起功能障碍，并可发生转移，因而对机体的影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可引起更为严重的后果。

(一)继发性改变

肿瘤可因浸润、坏死而并发出血、穿孔，病理性骨折及感染。出血是引起医生或患者警觉的信号。例如：肺癌的咯血，大肠癌的便血，鼻咽癌的涕血，子宫颈癌的阴道流血，肾癌、膀胱癌的无痛性血尿，胃癌的大便潜血等。坏死可导致自然管道之间的瘘管形成(如食管癌的食管气管瘘)。胃肠道癌的穿孔可导致急性腹膜炎。肿瘤可压迫、浸润局部神经而引起顽固性疼痛。恶性肿瘤晚期患者因机体免疫力低下，常并发严重肺内感染而致死。

(二)恶病质

 恶性肿瘤晚期，机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态称为恶病质(cachexia)，可导致患者死亡。其机制尚未完全阐明，可能由于进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的毒性产物等引起机体的代谢紊乱所致。此外，恶性肿瘤所致的顽固性疼痛，肿瘤快速生长消耗大量营养物质等，也是导致恶病质的重要因素。近年来发现巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF )可降低食欲和增强分解代谢，与恶病质的发病也有一定关系。

(三)异位内分泌综合症和副肿瘤综合症 

有些非内分泌腺发生的肿瘤能产生或分泌激素或激素类物质，能引起内分泌紊乱而出现相应的临床症状，称为异位内分泌综合征(ectopic  endocrine  syndrome)。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤(ectopic  endocrine tumor)，且大多数为恶性肿瘤，其中以癌为多。如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌；也可见于纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等。这类肿瘤可产生促肾上腺皮质激素(ACTH)、甲状旁腺素(PTH)、胰岛素、 抗利尿素(ADH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、促甲状腺素(TSH)、 生长激素(GH)、降钙素(Calcitonin)等十多种，可引起相应激素过多的临床症状。

由于肿瘤的产物(包括异位激素产生)或异常免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，所引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应临床表现，称为副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)。这些表现不是由原发肿瘤或转移瘤直接引起，而是通过产生某种物质间接引起的。异位内分泌综合症属于副肿瘤综合征，此外，某些癌如胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等，通过产生凝血物质引起游走性血栓性脉管炎(Trausseau syndrome)也属于此种综合征。关于副肿瘤综合征产生的机制至今尚无一致的解释，可能与瘤细胞内基因异常表达有关。认识此类肿瘤及相应综合征对于早期发现肿瘤和对肿瘤治疗有效性的判定具有十分重要的临床意义。

第五节  良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特性和对机体的影响上有明显不同。良性肿瘤一般对机体影响小，易于治疗，疗效好；恶性肿瘤危害较大，治疗措施复杂，疗效也不够理想。如果把恶性肿瘤误诊为良性肿瘤，就会延误治疗或治疗不彻底，造成复发、转移。相反，如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤，由于不必要的治疗，使患者遭受不应有的痛苦、伤害和精神负担。因此，区别良性肿瘤与恶性肿瘤，对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义。对于大多数肿瘤，尚未发现可以区别良恶性肿瘤的特异性单项形态学和分子生物学指标，目前二者的区别主要依据病理形态学上的异型性，并结合其生物学行为(浸润、转移)等多项指标。表5-1是良恶性肿瘤的区别要点。

表5-1  良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

必须强调，上述各项指标，单就哪一项来说都是相对的或都有例外，必须综合判定。良性肿瘤与恶性肿瘤间有时亦无绝对界限，我们将组织形态和生物学行为介于上述良恶性之间的某些肿瘤，称为交界性肿瘤(borderlinetumor)。它们可表现为局部复发，但常不发生转移。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和交界性粘液性囊腺瘤，中间型血管内皮瘤等。此类肿瘤多次复发后可逐渐向恶性发展，在临床上应加强随访。恶性肿瘤的恶性程度也各不相同，有的较早发生转移，如鼻咽癌；有的转移较晚，如子宫体腺癌；有的几乎不发生转移，如皮肤的基底细胞癌。此外，肿瘤的良恶性也并非一成不变，某些良性肿瘤如不及时治疗，可转变为恶性肿瘤，称为恶变(malignantchange)，如结肠乳头状腺瘤可恶变为腺癌。而极个别的恶性肿瘤(如黑色素瘤)，有时由于机体免疫力加强等原因，可以停止生长甚至完全自然消退。儿童的神经母细胞瘤(neuroblastoma)的瘤细胞有时能发育成为成熟的神经细胞，甚至转移灶的瘤细胞也能继续分化成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况必竟是极少数，绝大多数恶性肿瘤不能自然逆转为良性。

第六节  肿瘤的命名和分类

一、肿瘤的命名原则

人体任何部位、任何器官、任何组织几乎都可发生肿瘤，因此肿瘤的种类繁多，命名十分复杂。一般根据其组织来源(分化方向)和生物学行为来命名。

(一)良性肿瘤的命名

良性肿瘤在其来源组织名称之后加“瘤”(－oma)字。 例如来自脂肪组织的良性肿瘤称为脂肪瘤(lipoma)；来源于腺体和导管上皮的良性肿瘤称为腺瘤(adenoma)；含有腺体和纤维两种成分的良性肿瘤则称纤维腺瘤(fibroadenoma)。有时结合一些肿瘤形态特点命名， 如来源于皮肤鳞状上皮的良性肿瘤，外观呈乳头状，称为鳞状上皮乳头状瘤或简称乳头状瘤(papilloma)；腺瘤呈乳头状生长并有囊腔形成，称为乳头状囊腺瘤(papillarycystadenoma)；含有一个以上胚层的多种组织的良性肿瘤称为畸胎瘤(teratoma)。

(二)恶性肿瘤的命名

1. 癌(carcinoma)  来源于上皮组织的恶性肿瘤统称为癌，命名时在其来源组织名称之后加“癌”字。如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌(squamouscell carcinoma)；来源于腺体和导管上皮的恶性肿瘤称为腺癌(adenocarcinoma)；由腺癌和鳞癌两种成分构成的癌称为腺鳞癌(adenosquamous carcinoma)。有些癌还结合其形态特点命名，如形成乳头状及囊状结构的腺癌，则称为乳头状囊腺癌(papillarycystadenocarcinoma)；呈腺样囊状结构的癌称为腺样囊性癌(adenoidcystic carcinoma)；由透明细胞构成的癌称为透明细胞癌(clearcell carcinoma)。

2. 肉瘤(sarcoma)  由间叶组织(包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨组织等)发生的恶性肿瘤统称为肉瘤，其命名方式是在组织来源名称之后加“肉瘤”，如纤维肉瘤(fibrosarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)等。呈腺泡状结构的横纹肌肉瘤可称为腺泡型横纹肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma)。

3. 癌肉瘤(carcinosarcoma)  如一个肿瘤中既有癌的成分又有肉瘤的成分，则称为癌肉瘤，近年研究表明，真正的癌肉瘤罕见，多数为肉瘤样癌(sarcoidcarcinoma)。通常所谓的癌症(cancer)则泛指所有恶性肿瘤。

  (三)肿瘤的特殊命名

   有少数肿瘤不按上述原则命名。来源于幼稚组织的肿瘤称为母细胞瘤(-blastoma)，其中大多数为恶性，如视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和肾母细胞瘤(nephroblastoma)等；也有良性者如骨母细胞瘤、软骨母细胞瘤和脂肪母细胞瘤等。有些恶性肿瘤因成分复杂或由于习惯沿袭，则在肿瘤的名称前加“恶性”二字，如恶性畸胎瘤(malignantteratoma)、恶性神经鞘瘤(malignantschwannoma)和恶性脑膜瘤(malignantmeningioma)等。有些恶性肿瘤冠以人名，如尤文肉瘤(Ewing’ssarcoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)。至于白血病(leukemia)则是少数采用习惯名称的恶性肿瘤。因习惯对淋巴瘤(lymphoma)、黑色素瘤(malignantmelanoma)和精原细胞瘤(seminoma)省去了恶性二字，但仍代表其为恶性肿瘤。瘤病(-omatosis)常用于多发性良性肿瘤，如神经纤维瘤病(neurofibromatosis)；或用于在局部呈弥漫性生长的良性肿瘤，如纤维瘤病(fibromatosis)、脂肪瘤病(lipomatosis)和血管瘤病(angiomatosis)。

二、肿瘤的分类

肿瘤的分类通常依据其组织来源或者分化方向分为几大类。每一大类又可分为良性与恶性二组。目前全世界统一的肿瘤分类是采用由世界卫生组织(WHO)制定的肿瘤组织学分类第二版(1989－2000年)。表5-2列举了各组织来源的主要肿瘤分类。

表5-2  肿瘤分类举例

第七节 常见肿瘤的举例

一、上皮性肿瘤

上皮组织包括覆盖上皮、腺上皮和导管上皮，由此发生的肿瘤最为常见。人体的恶性肿瘤大部分来源于上皮组织，故癌对人体的危害最大。。

    (一)良性上皮组织肿瘤

1.乳头状瘤(papilloma)  由复层的覆盖上皮，如鳞状上皮或移行上皮发生的良性肿瘤。肿瘤向表面呈外生性生长，形成许多手指样或乳头状突起，并可呈菜花状或绒毛状外观。肿瘤根部常有细蒂与正常组织相连(图6-11A)。镜下，每一乳头表面覆盖增生的鳞状上皮或者移行上皮，乳头轴心由具有血管的分支状结缔组织间质构成(图6-11B)。鳞状上皮乳头状瘤临床常见于外阴、鼻腔、喉等处。其发生可能与人类乳头状瘤病毒的感染有关。外耳道、阴茎等处的鳞状上皮乳头状瘤较易发生恶变而形成鳞状细胞癌。移行上皮乳头状瘤可见于膀胱、输尿管和肾盂。膀胱的移行上皮乳头状瘤更容易恶变。

2.腺瘤(adenoma)由腺体、导管或分泌上皮发生的良性肿瘤，多见于甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺和肠等处。粘膜腺的腺瘤多呈息肉状。腺器官内的腺瘤则多呈结节状，且常有包膜，与周围正常组织分界清楚。腺瘤的腺体与其起源的腺体不仅在形态上相似，而且常具有一定的分泌功能，但排列结构不同。

根据腺瘤的组成成分或形态特点，又可将其分为囊腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤和息肉状腺瘤等类型。

(1)囊腺瘤(cystadenoma)：由于腺瘤中的腺体分泌物淤积，腺腔逐渐扩大并互相融合，肉眼上可见到大小不等的囊腔。囊腺瘤常发生于卵巢，偶见于甲状腺及胰腺。卵巢囊腺瘤主要有两种类型：一种为腺上皮向囊腔内呈乳头状生长，并分泌浆液，故称为浆液性乳头状囊腺瘤(serouspapillary cystadenoma) (图6-12)；另一种分泌粘液，常为多房性，囊壁光滑，少有乳头状增生，称为粘液性囊腺瘤(mucinouscystadenoma)(图12-22)。其中浆液性乳头状囊腺瘤较易发生恶变，转化为浆液性囊腺癌(serouscystadenocarcinoma)。

(2)纤维腺瘤(fibroadenoma)：常发生于女性乳腺，是乳腺常见的良性肿瘤。肿瘤有完整包膜，切面分叶状、有裂隙(图6-4)。镜下，见乳腺导管扩张，上皮增生；纤维间质增生明显并有粘液样变，常挤压导管(图12-34)。以前认为纤维腺瘤的腺体和间质共同构成肿瘤的实质，近来证明，增生的间质才是肿瘤的实质。

(3)多形性腺瘤(pleomorophicadenoma)：由腺组织、粘液样及软骨样组织等多种成分混合组成。常发生于涎腺，特别是腮腺，过去曾称之为混合瘤(mixedtumor)。目前一般认为此瘤是由腮腺闰管上皮细胞和肌上皮细胞发生的一种腺瘤。由于增生的肌上皮细胞之间可出现粘液样基质，并可化生为软骨样组织，从而构成多形性特点(图6-13)。本瘤生长缓慢，但切除后可复发，少数可以发生恶变。

(4)息肉状腺瘤(polypousadenoma)：又称腺瘤性息肉。发生于粘膜，可呈息肉

状、乳头状或绒毛状，有蒂与粘膜相连(图6-14)。多见于直肠和结肠。表面呈乳头状或绒毛状者恶变率较高。结肠多发性腺瘤性息肉病常有家族遗传性，不但癌变率高，并易早期发生癌变。  

 (二)恶性上皮组织肿瘤

 癌多见于40岁以上的人群，是人类最常见的一类恶性肿瘤。癌常以浸润性生长为主，故与周围组织分界不清。发生在皮肤、粘膜表面者外观上常呈息肉状、蕈伞状或菜花状，表面常有坏死及溃疡形成；发生在器官内的常为不规则的结节状并呈树根状或蟹足状向周围组织浸润。切面常为灰白色，质地较硬，较干燥。镜下，癌细胞可呈腺状、巢状或条索状排列，与间质分界清楚。低分化或未分化癌的癌细胞在间质内呈弥漫浸润性生长，与间质分界不清。可借助网状纤维染色和免疫组化进行鉴别，如网状纤维出现在癌巢的周围而不见于癌细胞之间；癌细胞表达上皮性标记如细胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)等。

癌的常见类型有以下几种：

1.鳞状细胞癌(squamouscell carcinoma) 简称鳞癌，常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处，也可发生在有鳞状上皮化生的其它非鳞状上皮覆盖部位，如支气管、胆囊、肾盂等处。肉眼上常呈菜花状，也可因坏死脱落而形成溃疡状，癌组织同时向深层浸润性生长。镜下，癌细胞呈巢状分布，与间质界限清楚。分化好的鳞癌癌巢，细胞间可见到细胞间桥，在癌巢的中央可出现层状的角化物，称为角化珠(keratinpearl)或癌珠(图6-15)。分化较差的鳞癌无角化珠形成，甚至也无细胞间桥，细胞异型性明显并见较多的核分裂像。

2.基底细胞癌(basalcell carcinoma) 由表皮原始上皮芽或基底细胞发生，多见于老年人面部如眼睑、颊及鼻翼等处。癌巢主要由浓染的基底细胞样癌细胞构成(图6-16)。此癌生长缓慢，表面常形成溃疡，并可浸润破坏深层组织。但几乎不发生转移，对放射治疗很敏感，临床上呈低度恶性经过。

3.移行细胞癌(transitionalcell carcinoma) 来自膀胱或肾盂等处的移行上皮，临床上常有无痛性血尿。肿瘤常为多发，呈乳头状或菜花状，可溃破形成溃疡或广泛浸润深层组织。镜下，癌细胞似移行上皮，呈多层排列，有异型性(图6-17)。一般按细胞异型性和浸润情况分I、II、III级。

4.腺癌(adenocarcinoma)是从腺体、导管或分泌上皮发生的恶性肿瘤。根据其形态结构和分化程度，可分为管状或乳头状腺癌、实性癌和粘液癌。

(1)管状或乳头状腺癌(tubularor papillary adenocarcinoma)：较多见于胃、肠、甲状腺、胆囊、子宫体和卵巢等处。癌细胞形成大小不等、形状不一、排列不规则的腺样结构，即癌巢，细胞常排列成多层，核大小不一，核分裂像多见(图6-18)。当腺癌伴有大量乳头状结构时称为乳头状癌；腺腔高度扩张呈囊状的腺癌称为囊腺癌；伴乳头状生长的囊腺癌称为乳头状囊腺癌。

 (2)实性癌(solidcarcinoma)：属低分化的腺癌，恶性程度较高。多发生于乳腺，少数可发生于胃及甲状腺。癌巢为实体性，无腺样结构，癌细胞异型性明显，核分裂像多见。有的癌巢小而少，间质结缔组织多，质地硬，称为硬癌(scirrhouscarcinoma)(图6-19)；有的则癌巢较大而多，间质结缔组织相对较少，并可伴有较丰富的淋巴细胞浸润，质软如脑髓，称为髓样癌(medullarycarcinoma)(图6-20)。

(3)粘液癌(mucoidcarcinoma)：常见于胃和大肠。肉眼观，癌组织呈灰白色半透明如胶冻样，又称为胶样癌(colloidcarcinoma)。镜下一种为粘液可堆积在腺腔内，并可由于腺体的崩解而形成粘液湖，当癌组织中粘液成分超过50%，则称其为粘液腺癌(图6-21)；另一种为粘液聚积在癌细胞内，将核挤向一侧，使该细胞呈印戒状，以这种细胞为主要成分则称为印戒细胞癌(signet－ringcell carcinoma) (图6-22)。印戒细胞癌早期则可有广泛的浸润和转移，预后不佳。

  (三)癌前病变、非典型性增生及原位癌

正确认识癌前病变、非典型增生及原位癌是防止肿瘤发生发展、利于肿瘤早期诊断和治疗的重要环节。

1.癌前病变(precancerouslesion)  癌前病变是指某些具有癌变潜在可能性的良性病变，如长期存在即有可能转变为癌。例如肠息肉状腺瘤，不同部位的上皮非典型增生(特别是子宫颈)。这些病变可能有部分转化细胞而没有达到全部细胞癌变。因此，早期发现与及时治愈癌前病变，对肿瘤的预防具有重要的实际意义。临床上常见的癌前病变或疾病有以下几种：①粘膜白斑(leukoplakia)伴上皮非典型增生；②子宫颈糜烂(cervicalerosion)伴上皮非典型增生；③乳腺增生性纤维囊性变(proliferative fibrocysticchange)伴导管上皮异型增生；④结肠、直肠的息肉状腺瘤；⑤慢性萎缩性胃炎及胃溃疡(chronicatrophic gastritis and gastric ulcer)伴肠上皮化生及非典型增生；⑥慢性溃疡性结肠炎(chronic ulcerative colitis)；⑦皮肤慢性溃疡(chronicskin ulcer)伴上皮非典型增生；⑧肝硬化(cirrhosis of the liver)。

正常细胞从增生到癌变，要经过一个缓慢而渐进的演变过程，平均为15-20年，并非所有的癌前病变都必然转变为癌。而且大多数的癌目前并未发现明确的癌前病变。

2.非典型性增生(dysplasia，atypical hyperplasia)  是癌前病变的形态学改变。指增生的上皮细胞形态和结构出现一定程度的异型性，但还不足以诊断为癌。表现为增生的细胞大小不一，核大深染，核浆比例增大，核分裂像增多，但一般不见病理性核分裂；细胞层次增多、排列较乱，极性消失。非典型性增生多发生于鳞状上皮，也可发生于腺上皮。鳞状上皮的非典型性增生，根据其异型性程度和或累及范围可分为轻、中、重度三级(图6-23)。轻、中度非典型性增生(分别累及上皮层下部的1/3和2/3)，在病因消除后可恢复正常。而重度非典型性增生(累及上皮层下部超过2/3尚未达全层)则很难逆转，常转变为癌。近年来提出的上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)的概念，将轻、中、重度非典型性增生分别称为上皮内瘤变Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，并将原位癌也列入上皮内瘤变Ⅲ级。

以往常把非典型增生与异型增生作为同义词使用，近年有些学者建议，把具有明显细胞异型性和结构异型性的非典型增生，又称为异型增生。

3.原位癌(carcinomain situ)  指异型增生的细胞已累及上皮的全层，但尚未侵破基底膜而向下浸润生长者。例如子宫颈，食管及皮肤的原位癌(图6-24)。鳞状上皮原位癌有时可累及粘膜腺体，尚未侵破腺体基底膜，仍是原位癌，称为原位癌累及腺体(图6-25)。此外，当乳腺小叶腺泡发生癌变而尚未侵破基底膜者，可称为小叶原位癌。原位癌是一种早期癌，如果早期发现和积极治疗，可防止其发展为浸润性癌，从而提高癌瘤的治愈率。

二、间叶组织肿瘤

(一)良性间叶组织肿瘤

  这类肿瘤分化程度高，其组织结构、细胞形态、质地和颜色等均与其来源的

正常组织相似。肿瘤多呈膨胀性生长，生长缓慢有包膜。其中常见类型有：

1.纤维瘤(fibroma)  外观呈结节状，有包膜，切面灰白色，可见编织状的条纹，质地韧硬，常见于四肢及躯干的皮下(图6-26)。瘤细胞由分化良好的纤维细胞构成，呈编织状排列，瘤细胞间有丰富的胶原纤维(图6-27)。此瘤生长缓慢，手术切除后不再复发。

 2.脂肪瘤(lipoma)  常见于背、肩、颈及四肢近端的皮下组织。外观为扁圆形或分叶状，有包膜、质地柔软，切面色淡黄，有油腻感。肿瘤大小不一，常为单发性，亦可为多发性(脂肪瘤病，lipomatosis)。镜下与正常脂肪组织的主要区别在于有包膜(图6-28)和纤维间隔。脂肪瘤一般无症状，极少恶变，手术易切除。

  3.脉管瘤   分为血管瘤(hemangioma)及淋巴管瘤(lymphangioma)两类，其中血管瘤最常见，多为先天性，常见于儿童的头面部皮肤。内脏血管瘤以肝脏最多见。病理学将血管瘤分为毛细血管瘤(由增生的毛细血管构成)(图6-29a)、海绵状血管瘤(由扩张的血窦构成)(图6-29b)及混合型血管瘤(即两种改变并存)三种。肉眼上无包膜，呈浸润性生长，在皮肤或粘膜可呈突起的鲜红斑块，或呈暗红、紫红色斑，内脏血管瘤多呈结节状。血管瘤一般随身体发育而长大，成年后即停止发展，较小者可自然消退。

淋巴管瘤由增生的淋巴管构成，内含淋巴液。淋巴管可呈囊性扩大并互相融合，内含大量淋巴液，称为囊状水瘤(cystic hydroma)，多见于小儿颈部。

4.平滑肌瘤(leimyoma)  最多见于子宫(图6-30A)，其次为胃肠道。瘤组织由形态比较一致的梭形平滑肌细胞构成。瘤细胞互相编织呈束状或呈栅状排列，核呈长杆状，两端纯圆，核分裂像少见(图6-30B)。

5.骨瘤(osteoma) 好发于头面骨和颌骨，也可累及四肢骨，表现为局部隆起。镜下见肿瘤由成熟骨质组成，但失去正常骨质的结构和排列方向(图6-31)。

6.软骨瘤(chondroma)  自骨膜发生并向外突起者，称外生性软骨瘤。发生于手足短骨和四肢长骨等骨干的骨髓腔内者，称为内生性软骨瘤。肉眼切面呈淡蓝色或银白色，半透明，可有钙化或囊性变。镜下见瘤组织由成熟透明软骨组成，呈不规则分叶状(图6-32)。位于盆骨、胸骨、肋骨、四肢长骨或椎骨的软骨瘤易恶变；发生在指(趾)骨的软骨瘤极少恶变。

(二)恶性间叶组织肿瘤

恶性间叶组织肿瘤统称肉瘤。肉瘤比癌少见，多发于青少年。肉眼呈结节状或分叶状。由于其生长较快，除浸润性生长外，也可挤压周围组织形成假包膜。肉瘤体积常较大，质软，切面多呈灰红色或灰白色，质地细腻，湿润，呈鱼肉状，故称肉瘤。肉瘤易发生出血、坏死、囊性变等继发改变。镜下，肉瘤细胞大多弥漫分布，不形成细胞巢，与间质分界不清，肉瘤细胞间有纤细的网状纤维。肿瘤间质结缔组织少，但血管丰富，故肉瘤先易发生血道转移。免疫组织化学染色肉瘤细胞表达间叶组织标记如波形蛋白(vimentin)。上述特点与癌有所不同(表6-3)。区分癌与肉瘤，对肿瘤的病理诊断及临床治疗均有实际意义。

表6-3  癌与肉瘤的区别

常见的肉瘤有以下几种：

1.纤维肉瘤(fibrosarcoma)  来自纤维结缔组织的肉瘤，其发生部位与纤维瘤相似，以四肢皮下组织为多见。分化好的纤维肉瘤，瘤细胞多呈棱形，异型性小，与纤维瘤有些相似；分化差者有明显异型性(图6-33AB)。纤维肉瘤分化好者

生长缓慢， 转移及复发少见；分化差者生长快，易发生转移，切除后易复发。

2.脂肪肉瘤(liposarcoma)  是肉瘤中较常见的一种。多见于40岁以上的成人，常发生在大腿及腹膜后等深部软组织。肉眼观大多数肿瘤呈结节状或分叶状，表面常有一层假包膜，黄红色有油腻感，有时可呈鱼肉状或粘液样外观。镜下，肿瘤细胞大小形态各异，可见分化差的星形、梭形、小圆形或呈明显异型性和多样性的脂肪母细胞，胞浆内含有大小不等脂肪空泡(图6-34)，也可见成熟的脂肪细胞。免疫组化显示S-100蛋白阳性。以分化成熟的脂肪细胞为主时，称为高分化脂肪肉瘤；间质有明显粘液变性和大量血管网形成者，称为粘液样型脂肪肉瘤；当以分化差的小圆形脂肪母细胞为主时，称为圆型细胞型脂肪肉瘤；以多形性脂肪母细胞为主时，称为多形性脂肪肉瘤。后二者恶性程度高，易有复发和转移。

3.横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)  是儿童中除白血病以外最常见的恶性肿瘤。主要见于10岁以下婴幼儿和儿童，少见于青少年和成人。儿童好发于鼻腔、眼眶、泌尿生殖道等腔道器官，成人见于头颈部及腹膜后，偶可见于四肢。肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞组成。免疫组化显示结蛋白(desmin)和肌红蛋白(myoglobin)阳性。分化较高者胞浆内可见纵纹和横纹。根据瘤细胞的分化程度、排列结构和大体特点可分为三种类型：①胚胎性，瘤细胞较小，分化很低；②腺

泡状，瘤细胞排列呈腺泡状；③多形性横纹肌肉瘤，瘤细胞形态多种多样(图6-35)。横纹肌肉瘤恶性程度均很高，生长迅速，易早期发生血道转移，如不及时治疗，预后极差，约90％以上五年内死亡。

4.平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)  较多见于子宫及胃肠道，偶可见于腹膜后、肠系膜，大网膜及皮下软组织。患者多见于中老年人。肉瘤细胞多呈梭形，呈轻重不等的异型性。免疫组化显示结蛋白(desmin)和平滑肌性肌动蛋白(actin(SM))阳性。核分裂像的多少对判定其恶性程度有重要意义(图6-36)。超过10个核分裂像/50个高倍视野者通常表明恶性，其他特点还有肿瘤大小(超过5cm)、坏死、浸润邻近组织和器官、高核浆比。恶性程度高者手术后易复发，可经血道转移至肺、肝及其他器官。近年研究证实，胃肠道的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤实际上多数为来源于胃肠道的Cajal细胞(一种具有起搏功能与胃肠道蠕动有关的细胞)的肿瘤，免疫组化显示CD117和CD34阳性，称其为胃肠道间质瘤(gastrointestinal tract stroma tumor，GIST)。其恶性标准参照胃肠道平滑肌肉瘤标准。

5.血管肉瘤(hemangiosarcoma)   血管肉瘤起源于血管内皮细胞，有时又称恶性血管内皮瘤，可发生在各器官和软组织。发生于软组织者多见于皮肤，尤以头面部为多见。肿瘤多隆起于皮肤，呈结节状或丘疹状，暗红或灰白色。肿瘤极易坏死出血。镜下，分化好者瘤组织形成大小不一，形状不规则管腔，肿瘤性血管内皮细胞有不同程度异型性，可见核分裂像(图6-37)；分化差者瘤细胞常呈团片状增生，血管腔可不明显，瘤细胞异型性明显，核分裂像多见。免疫组化显示第八因子和CD34阳性。血管肉瘤一般恶性程度较高，常在局部淋巴结、肝、肺和骨等处形成转移。Kaposi肉瘤见第15章性病节。

6.恶性纤维性组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma,MFH) 是一种由纤维母细胞、组织细胞、巨细胞和炎症细胞组成，并排列成车幅状结构(storiform)的恶性肿瘤(图6-38)，又称纤维组织细胞肉瘤、恶性纤维黄色瘤、软组织恶性巨细胞瘤、恶性黄色肉芽肿。免疫组化显示抗胰糜蛋白酶(AACT)和CD68阳性。本病可发生于任何年龄，但以中老年为多见。肿瘤主要发生在肢体，尤以下肢多见，其次是腹膜后和腹腔。此瘤恶性程度较高，手术切除后易复发和转移。

7.骨巨细胞瘤(bonegiant－cell tumor) 是一种由较肥硕的梭形或椭圆形单核基质细胞和大量破骨细胞样多核巨细胞构成的侵袭性肿瘤(图6-39B)，又称破骨细胞瘤(osteclastoma)，其组织来源仍不清楚。骨巨细胞瘤发病率较高，在我国仅次于骨软骨瘤和骨肉瘤而居骨肿瘤的第三位。绝大多数骨巨细胞瘤患者在20-40岁之间，15岁以下罕见，10岁以下极罕见。骨巨细胞瘤最常发生在长骨的骨端，常见于股骨下端、胫骨上端与橈骨下端，呈溶骨性。肉眼观，瘤组织呈灰红色，质软而脆，常伴有出血、坏死、囊性变而呈多彩性，瘤体周围常有菲薄的骨壳(图6-39A)。X线表现为肥皂泡样阴影。以往曾根据组织学对骨巨细胞瘤进行分级，但并不令人满意。根据X线特点可将巨细胞瘤分为三类(Ⅰ级：安静型；Ⅱ级：活跃

型；Ⅲ级：侵袭型)，比组织学特点判断预后和指导治疗更重要。安静型一般预后要好些。骨巨细胞瘤病灶内切除(刮除)后，约20-50％复发，5-10％发生恶性变，转变为纤维肉瘤和骨肉瘤。

   8.骨肉瘤(osteosarcoma)  起源于骨母细胞，是最常见的骨恶性肿瘤。常见于青少年。好发于四肢长骨，尤其是股骨下端和胫骨上端。肉眼观肿瘤位于长骨干骺端，呈梭形膨大，切面灰白色鱼肉状，常见出血坏死，侵犯破坏骨皮质，并可侵犯周围组织(图6-40a)。肿瘤表面的骨外膜常被瘤组织掀起，上下两端可见骨皮质和掀起的骨外膜之间形成三角形隆起，在X线上称为Codman三角。此外，在被

掀起的骨外膜和骨皮质之间可形成与骨表面垂直的放射状反应性新生骨小梁，在X线上表现为日光放射状阴影，这种现象与Codman三角对骨肉瘤的诊断具有特异性。镜下见瘤细胞由明显异型性的梭形或多边形肉瘤细胞组成，瘤细胞可直接形成肿瘤性骨样组织或骨组织是病理诊断骨肉瘤的最重要组织学依据(图6-40b)。骨肉瘤内还可见软骨肉瘤和纤维肉瘤样成分。骨肉瘤呈高度恶性，生长迅速，常在发现时已经有血行转移至肺。

三、神经外胚叶源性肿瘤

神经外胚叶起源的肿瘤种类繁多，包括中枢神经系统肿瘤、周围神经系统肿瘤、能分泌多肽激素及胺的APUD系统来源的肿瘤，视网膜母细胞瘤、色素痣和黑色素瘤等。现仅将后三者分述如下，其余见各论中有关章节。

1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)  是来源于视网膜胚基的恶性肿瘤。绝大多数发生在3岁以内的婴幼儿，6岁以上罕见。7％在出生时即已存在。大约40％的病人具有家族性，是一种常染色体的显性遗传性疾病。另60％的病人是散发的。多为单侧，双侧者占26～30％。肉眼观肿瘤为灰白色或黄色的结节状物，切面有明显的出血及坏死，并可见钙化。肿瘤最初在视网膜上生长，以后向周围浸润性生长。镜下见肿瘤由小圆形细胞构成，核圆形、深染，核分裂像多见，有的瘤细胞围绕一空腔作放射状排列，形成菊形团(图6-41)。转移一般不常见，如发生转移时多经血道转移至骨、肝、肺、肾等处。淋巴道转移只在眼眶软组织被累及时才发生，多转移到耳前及颈淋巴结。预后不良，多在发病后一年半左右死亡。偶见自发性消退。

2.色素痣与黑色素瘤

(1)皮肤色素痣(pigmentednevus)   来源于表皮基底层的黑色素细胞(痣细胞)，为良性错构性增生性病变，但有的可恶变成为黑色素瘤。根据其在皮肤组织内发生的部位不同，可分为交界痣(即痣细胞在表皮和真皮的交界处生长，形成痣细胞巢，此型较易恶变)，皮内痣(是最常见的一种，痣细胞在真皮内呈巢状或条索状排列)和混合痣(即交界痣和皮内痣兼而有之)三种(图6-42)。如色素痣的色素加深，体积增大，生长加快或破溃，发炎或出血等可能是恶变的象征。

(2)黑色素瘤(melanoma)  又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。大多见于30岁以上成人，发生于皮肤者以足底、外阴及肛门周围多见。可以一开始即为恶性，但通常由交界痣恶变而来。此瘤也可发生于粘膜和内脏器官。肉眼观肿瘤突出或稍突出于皮肤表面，多呈黑色，与周围组织界限不清(图6-43A)。镜下黑色素瘤的组织结构呈多样性，瘤细胞可呈巢状、条索状或腺泡样

排列。瘤细胞可呈多边形或梭形，核大，常有粗大的嗜酸性核仁(图6-43B)。胞浆内可有黑色素颗粒。无黑色素的黑色素瘤，免疫组织化学染色黑色素瘤(melanoma)和S－100蛋白阳性有助于诊断。电镜下，瘤细胞胞浆内含有少数典型的黑色素小体  (melanosome)或前黑色素小体(premelanosome)。黑色素瘤的预后多数较差，晚期可有淋巴道及血道转移。因此，早期诊断和及时治疗十分重要。黑色素瘤患者有的采用瘤苗治疗效果较好。

四、多种组织构成的肿瘤

由两种或两种以上不同类型的组织构成的肿瘤，称为混合瘤。最复杂的混合瘤是畸胎瘤，由来源于多个胚层的各种类型组织混杂在一起构成，有如一个畸形的胎儿。此外，肾母细胞瘤和癌肉瘤因成分多样也属于混合瘤。

(一)畸胎瘤(teratoma)

畸胎瘤是来源于性腺或胚胎剩件中的全能细胞，多含有两个以上胚层的多种多样组织成分，排列结构错乱。根据外观又可分为囊性和实性两种；根据其组织分化成熟程度不同，又分为皮样囊肿(dermoid cyst)(图6-44)、(也称成熟畸胎瘤或良性畸胎瘤)和不成熟畸胎瘤(恶性畸胎瘤)。畸胎瘤常发生于卵巢和睾丸，偶尔可见于纵隔、骶尾部、腹膜、松果体等部位。实性者多为恶性(详见第十二章中卵巢肿瘤部分)。

(二)肾母细胞瘤(nephroblastoma)

又称Wilms瘤(见第十一章泌尿系统疾病)。

(三)癌肉瘤(carcinosarcoma)

同一肿瘤中既有癌又有肉瘤成分者称为癌肉瘤。癌的成分可为鳞癌(图6-45)、移行细胞癌、腺癌或未分化癌等；肉瘤成分可为纤维肉瘤(图6-46)，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等。癌和肉瘤成分可按不同比例混合，通常含癌和肉瘤成分各一种，偶尔不止一种，如腺癌与平滑肌肉瘤和骨肉瘤混合。癌肉瘤的发生有多种假说，如上皮组织和间叶组织同时恶变；多能干细胞向癌和肉瘤两种方向分化；癌细胞诱导其间质成分恶变等。一些低分化癌，癌细胞可以表现为梭形或多形性，有瘤巨细胞出现，类似于肉瘤样形态，免疫组织化学染色瘤细胞仅上皮细胞标记阳性，则不属于癌肉瘤，而称为肉瘤样癌(Sarcomatoid carcinoma)。

附：瘤样病变(tumor like conditions)

瘤样病变是指局部形成与真性肿瘤相似的非肿瘤性病变，临床表现为局部组织的增生或形成局部肿块。瘤样病变本质为良性增生性病变、化生或囊性病变等，包括上皮异型增生、化生、组织异位、增生性炎(包括炎性假瘤、炎性息肉、肉芽肿性炎等)及囊肿。在临床上瘤样病变需与真性肿瘤相鉴别，如肺炎性假瘤，常易与肺癌相混淆，常需术中冰冻确诊。

第八节 肿瘤的病因学与发病学概要

肿瘤的病因学是研究肿瘤发生的始动因素。目前对癌基因和抑癌基因的研究结果表明，肿瘤从本质上来说是基因病。环境和遗传性致癌因素是引起基因改变的始动环节，二者可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性DNA损伤，从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤抑制基因，继而引起附加细胞周期调控基因、凋亡调节基因和(或)DNA修复基因和表达的改变，使靶细胞发生转化(transformation)(图6-47)。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过漫长的多阶段的演进过程，其中某一个克隆相对无止境的增生，然后通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化)，从而获得浸润和转移能力，形成恶性肿瘤。

一、肿瘤发生的分子生物学基础

与肿瘤发生有关的原癌基因、癌基因和肿瘤抑制基因等，实际上是对细胞生长、分化起正向或反向调节的基因，在保持机体的正常功能方面起重要作用。如果这些基因发生异常改变，则可能引起细胞转化和肿瘤发生。

(一)癌基因

1．原癌基因、癌基因及其产物  原癌基因(proto-oncogene)和癌基因(oncogene)的发现是现代分子生物学的重大成就之一。Bishop和Varmus利用某些逆转录病毒在动物体内诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，因此将这些能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)。后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)，如c-ras,c-myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多数是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子、生长因子受体、重要的信号转导蛋白质以及核调节蛋白质等。表6-4示常见的癌基因及其产物、激活机制和相关的人类肿瘤。

表6-4  主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤

2．原癌基因的激活  原癌基因在各种环境或遗传因素作用下被激活变为癌基因，其激活方式有：①点突变，如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白；②染色体重排，包括易位和倒转，如Burkitt淋巴瘤的t(8；14)易位，使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达；③基因扩增，如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制几百个拷贝，出现双微小体和均染区；④启动子插入，使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常的促进细胞生长蛋白。

癌基因编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与原癌基因的正常产物有量或结构上的不同，可通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子等。癌蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促进细胞逐步转化成为肿瘤。如正常细胞的生长因子受体受到刺激后，ras蛋白从与GDP结合的非活化状态变为与GTP结合的活化状态，从而引起核内的转录活化，产生c-myc蛋白，使细胞进入增殖周期，然后，GTP被水解，ras蛋白失活，细胞又可以恢复静止；而在ras原癌基因发生点突变后，产生的ras癌蛋白一旦与GTP结合后，便不能被水解，使得细胞处于持续地增殖状态，从而为肿瘤的形成提供了条件。

(二)肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)

肿瘤抑制基因是正常细胞分裂、生长的负调节基因，其编码的蛋白质能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的转化。肿瘤抑制基因的失活主要是通过等位基因的两次突变、缺失(纯合子)和甲基化的方式实现的。目前了解最多的肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因，它们的产物都是调控核转录和细胞周期的核蛋白。肿瘤抑制基因根据其作用机制分为管理基因(caretaker)和看门基因(gatekeeper)，前者作用是通过修复DNA损伤以维持基因组完整性，如BRCA1、BRCA2等；后者作用是抑制带损伤DNA的细胞增殖或促进其死亡，如P53、Rb、APC等。表6-5示主要的肿瘤抑制基因功能和相关的人类肿瘤。

    表6-5 主要的肿瘤抑制基因和相关的人类肿瘤

(三)凋亡调节基因和DNA修复调节基因

调节细胞凋亡(apoptosis)的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。研究结果表明bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白则可以促进细胞凋亡。正常情况下bcl-2和bax在细胞内保持平衡。如bcl-2蛋白增多,细胞则长期存活；如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。野生型的p53蛋白可以诱导bax蛋白合成，促使DNA受损的细胞进入凋亡。凋亡在肿瘤发生、发展过程中具有双重作用，在肿瘤形成前，经过凋亡去除基因受损害或不能修复的细胞，可有效地防止其转化为恶性细胞；而在肿瘤形成后凋亡基因失活或抗凋亡基因功能增强，则会使肿瘤迅速生长。

正常细胞内存在DNA修复调节基因，当损伤因素引起轻微的DNA损伤时，细胞内的DNA修复调节基因对其进行及时的修复。当DNA损伤严重，不能修复时，将发生凋亡。因此，与凋亡调节基因一样，DNA修复调节基因对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。在一些有遗传性DNA修复调节基因突变或缺失的人中，肿瘤的发病率极高，也说明了这一点。

(四)端粒、端粒酶和肿瘤

正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制的能力。而控制细胞DNA复制次数的是位于染色体末端的DNA重复序列，称其为端粒(telomeres)。细胞复制一次，其端粒就缩短一点。细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，导致细胞死亡。所以端粒可以称为细胞的生命计时器。在生殖细胞，由于端粒酶(telomerase)的存在可使缩短的端粒得以恢复。因此，生殖细胞有十分强大的自我复制能力。而在大多数体细胞中，由于不含有端粒酶，只能复制大约50次后而死亡。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并与其恶性程度有关。因此，对于肿瘤细胞的端粒酶活性抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一条新途径。

(五)多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素参与的分阶段的过程。这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模型，以及分子遗传学研究所证明。要使得细胞完全恶

性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个以上肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节基因和DNA修复基因的改变。以结肠癌的发生为例，结肠从上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活。这些阶梯性积累起来的不同基因水平的改变，可以通过形态学改变反映出来(图6-48)。

二、环境致癌因素及致癌机制

(一)化学致癌因素

到目前为止，已经确定了对动物有致癌作用的化学致癌物有1000多种，其中有些可能与人类癌瘤密切相关。经研究表明，化学致癌物致癌的方式有：①少数化学致癌物不需在体内进行代谢转化直接致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂。②绝大多数化学致癌物需经体内(肝脏)进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物，如3.4-苯并芘是间接致癌物，其代谢活化产物是环氧化物，为终末致癌物。③所有化学致癌物都具有亲电子结构基团(如环氧化物、硫酸酯基团)，能与细胞大分子的亲核基团(如DNA中的鸟嘌呤N-7、C-8，胞嘧啶N-3)共价结合，形成加合物，导致DNA突变。④某些化学致癌物可以由其它无致癌作用的物质的协同作用而加大。这种增加致癌效应的物质称之为促癌物(promoter)，如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称为激发作用(initation)，而促癌物的协同作用称为促进作用(promotion)。主要的化学致癌物有以下几类：

1.间接作用的化学致癌物

⑴多环芳烃   主要存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4－苯并芘，1,2,5,6－双苯并蒽， 3－甲基胆蒽及9,10-二甲基苯蒽等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧而产生。近几十年肺癌发病率日益增加，与吸烟和城市大气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品也含有较多的多环芳烃，据调查与某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝脏经细胞色素氧化酶p450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基团(不饱和的C-C 键)与核酸分子共价键结合而引起DNA突变。

⑵芳香胺类与氨基偶氮染料

致癌的芳香胺类有乙萘胺、联苯胺、4－氨基联苯等， 与印染工人和橡胶工人的膀胱癌发生率高有关。芳香胺是在肝脏经细胞色素氧化酶p450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。在膀胱，葡萄糖苷酸被水解释放出活化的羟胺而致癌。氨基偶氮染料有奶油黄(人工奶油染料)和猩红，主要在肝脏代谢，经氧化后形成致癌物。

⑶亚硝胺类   具有较强烈致癌作用，并且致癌谱广。普遍存在于水与食物中，在变质的蔬菜和食物中含量更高。亚硝酸盐可作为肉和鱼类食品保存剂与着色剂进入人体；也可由细菌分解硝酸盐产生。亚硝酸盐和二级胺可在胃内的酸性环境中合成亚硝胺。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成具有很强反应性的烷化碳离子而致癌。我国河南林县的流行病学调查表明，该地区食管癌发病率高与食物中亚硝胺含量高有关。

⑷真菌毒素   目前已知有数十种真菌毒素具有致癌性， 研究最多的是黄曲霉素(aflatoxin)。黄曲霉素广泛存在于高温潮湿地区霉变食品中， 尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多，其致癌性最强。其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致癌。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发地区的调查都显示，黄曲霉素B1在谷物中的污染水平与肝癌的发生有密切关系。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒感染的高发区。分子生物学的研究表明，黄曲霉素B1的致癌作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续增生为黄曲霉素的致癌作用提供了有利条件。因此，HBV感染与黄曲霉素B1污染之间的协同作用可能是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。

2.直接作用的化学致癌物

此类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，但一般致癌作用较弱，致癌时间长。

⑴烷化剂与酰化剂   抗癌药物中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等均属此类。其在应用相当长时间后可诱发第二种肿瘤。如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的病人，数年后可发生粒细胞白血病。应用此类药物治疗其他疾病，如类风湿关节炎和Wegener肉芽肿等自身免疫性疾病，以后发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。

⑵其它直接致癌物  金属元素如镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌作用。如铬可致肺癌，镉可致前列腺癌，镍可致鼻癌和肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子是亲电子的，可与细胞大分子尤其是DNA结合反应而致癌。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷可致皮肤癌，氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤，苯致白血病等。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关。因此，彻底的治理环境污染、加强防护措施、防治职业病对于减少癌症的发病极其重要。

(二)物理性致癌因素

已证实的物理性致癌因素主要是电离辐射。此外，紫外线、热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物亦可能与促癌有关。

1.电离辐射   系指X线、γ射线和带亚原子微粒的辐射以及紫外线照射。长期接触X射线及镭、铀、氢、钴、锶等放射性同位素可引起各种肿瘤。如长期接触X 射线而无必要防护措施的放射线工作者，易发生皮肤癌和白血病；开采放射性物质(钴、铀、氡等)的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛受原子弹爆炸影响的居民，经过长期观察发现白血病、甲状腺癌、乳腺癌及肺癌的发病率明显增高。辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因此激活癌基因或者使肿瘤抑制基因失活。由于与辐射有关的肿瘤潜伏期较长，最终的肿瘤可能是因辐射所损伤的细胞的子代细胞，再受到促癌因素(如化学致癌物、病毒等)引起附加突变之后才形成的。

  长期暴晒于阳光和受紫外线过度照射者，易引起皮肤的鳞癌、基底细胞癌和黑色素瘤，白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子后， 使其中相邻的两个嘧啶连接形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA 双螺旋中磷酸二酯骨架而受损伤。正常人DNA发生损伤后可为一系列的DNA修复机制所修复，因此皮肤癌发病少见。而着色性干皮病患者(常染色体隐性遗传)，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能修复紫外线所致的DNA损伤，皮肤癌的发病率很高。

此外，热辐射(如烧伤后的致癌)、慢性炎性刺激(如慢性皮肤溃疡、慢性胃溃疡等发生癌变)、创伤(如骨折后发生骨肉瘤)或异物(如石棉引起胸膜间皮瘤)等也与肿瘤的发生有关。

(三)病毒和细菌

凡能引起人或动物肿瘤或体外能使细胞转化为恶性的病毒均称为致瘤病毒。现已知有上百种可引起动物肿瘤的致瘤病毒，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。在人类越来越多的证据显示某些肿瘤的发生与病毒感染相关。

1．RNA致瘤病毒　这类病毒可通过转导(transduction)或插入突变(insertional mutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化。①急性转化病毒：这类病毒含有病毒癌基因，如v-src,v-abl,v-myb等，感染细胞后，将以其RNA为模板通过逆转录酶合成DNA片段，并整合(integration)到宿主的DNA链中并进行表达，导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒(如鼠乳癌病毒)本身不含有癌基因，但感染宿主细胞后，其病毒基因也可由于逆转录酶的作用合成DNA，并插入到宿主细胞DNA链中原癌基因附近，引起原癌基因过度表达，使宿主细胞转化。

人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒１(human T-cell leukemialymphoma virus 1,HTLV-1)是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与发生于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV-1病毒与HIV一样，在人类通过性交，血液制品和哺乳传播。其转化的靶细胞是CD⁴⁺的T细胞亚群(辅助T细胞)。受染人群发生白血病的几率为１％，HTLV-1转化T细胞的机制还不完全清楚。但其转化活性与一个称为tax的基因有关。Tax基因编码蛋白可激活几种宿主基因(如编码P55蛋白的c-fos基因、编码PDFG的c-sis基因、编码IL-2及其受体的基因、编码髓样生长因子的基因)的转录，它们可使T细胞发生转化而形成肿瘤。

  ２．DNA致瘤病毒  DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒ＤＮＡ未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②如果病毒基因被整合到宿主的DNA中，并且作为细胞的基因加以表达，则可引起细胞的转化。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒有以下三种：

(1)人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)  HPV与人类上皮性肿瘤，主要是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞癌的关系，近年来已得到证实。在约85％的子宫颈癌以及其癌前病变(重度非典型增生和原位癌)的病例中发现HPV的16、18型的DNA序列，并已整合到宿主细胞的DNA中。不仅如此，整合的病毒DNA在同一种肿瘤的所有癌细胞中均在基因组的同一位置，提示其整合方式是克隆的。整合后HPV-16、18的E6和E7蛋白过度表达，并极易与Rb和p53蛋白结合使其失活，这时如果再转染一个突变的ras基因，就会引起完全的恶性转化。这说明HPV的致癌作用是作为始动因子，需要其它基因突变的协同。而微生物的感染、激素和饮食等可能是子宫颈癌发生的协同因子。

(2)Epstein-Barr病毒(EBV)  与之有关的人类肿瘤是Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤。EB病毒主要感染人类的口腔上皮细胞和B淋巴细胞。EB病毒感染整合到宿主细胞DNA中，可能使其潜伏膜蛋白基因LMP-1表达，并通过其上调凋亡调节基因bcl-2而阻止受感染细胞凋亡，同时激活生长促进通路，使细胞增生。EBV对B细胞有很强的亲和性， 能使受感染的B 细胞发生多克隆性增生。在此基础上若再发生附加的突变如染色体移位t(8:14) ，最终导致单克隆性增生，形成淋巴瘤。

(3)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ，HBV)  慢性HBV感染与肝细胞性肝癌发生关系密切。在癌细胞中，HBV的整合是克隆性的，但其本身不含有编码癌蛋白的基因，其DNA也不接近任何癌基因或肿瘤抑制基因。因此，其致癌的机制可能是多因素参与的：①HBV导致慢性肝细胞损伤，使之不断增生，同时若有其它致癌因素(如黄曲霉毒素B1)的致突变作用容易发生癌变；②HBV可编码一种称为HBX蛋白，可使受感染的肝细胞的几种生长促进基因激活，如胰岛素样生长因子Ⅱ和胰岛素样生长因子受体Ⅰ；③HBV的整合导致p53基因失活。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。

3．幽门螺杆菌(helicobacter  pylori，HP)  许多研究报道指出，幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃癌和胃低度恶性B细胞性淋巴瘤的发生有关。理由是绝大多数的胃癌和胃淋巴瘤都伴有幽门螺杆菌的感染，但HP与胃癌和胃淋巴瘤的发生因果关系和作用机制尚不十分清楚。有人用抗生素预防胃癌和治疗胃淋巴瘤收到了一定的效果。

三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

肿瘤发生和发展除了受外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，如宿主对肿瘤的反应，以及肿瘤对宿主的影响等。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面：

(一)遗传因素

遗传因素对肿瘤发生的作用在动物实验中已得到证实。目前世界各地培育出有自发肿瘤倾向的纯系小鼠有 200多种，如C3H小鼠好发乳腺癌和肝癌，C57小鼠则极少患乳腺癌，说明其决定因素是小鼠的基因型。人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素到底在肿瘤发生上起多大作用，这是人们普遍关注的课题。大量的流行病学调查表明，一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉症，神经纤维瘤病等都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其他肿瘤，如视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等也都是常染色体显性遗传的肿瘤。这类肿瘤主要表现为遗传性肿瘤抑制基因(如Rb、p53、APC)的突变或缺失，其发生还需第二次突变。有些肿瘤呈染色体隐性遗传的遗传综合征，均表现为遗传性DNA修复基因缺陷，如Bloom 综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤，毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患者经紫外线照射易患皮肤基底细胞癌、鳞癌或黑色素瘤。这里还应强调，遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素尤为重要。

总的说来不同肿瘤可能有不同的遗传传递方式，真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。因此，在大多数肿瘤的发生中，遗传因素的作用只表现为对致癌因素的易感性或倾向性。以视网膜母细胞瘤为例，此基因定位在染色体13q14，只有两条同源染色体上的Rb等位基因都被灭活，即需两次突变后，才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿的基因组中已有一个Rb基因是缺陷的，当另一个基因再次受致癌因素作用而突变，即可形成肿瘤。

 (二)宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫

恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可以引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非己”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。在此，CD⁸⁺的细胞毒性T细胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)和NK细胞扮演最重要的角色。

免疫因素在肿瘤发生中的作用主要体现在以下方面：

1.肿瘤抗原：引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

对化学致癌的动物模型研究发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中的同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。其原因可能为癌变时基因突变的随机性引起产生的异常蛋白的氨基酸序列变化不定。在人类肿瘤，CTL(CD⁸⁺)可以通过其表面的T细胞受体，识别只存在于肿瘤细胞，而且与MHC分子一起组成复合物状态下的肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤细胞。

肿瘤相关抗原可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白(AFP)，以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原(CEA)。后者是指正常细胞和肿瘤细胞都具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原(PSA)见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞，酪氨酸酶见于正常黑色素细胞和黑色素瘤。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断和病情监测上是有用的标记，也可用此制备活性T细胞或抗体，用于肿瘤的免疫治疗。

 2．抗肿瘤的免疫效应机制   肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有CTL、自然杀伤细胞(nature killing cell,NK)和巨噬细胞(图6-49)。CTL被白细胞介素2(IL-2)激活后可以通过其T细胞受体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤(如EBV引起的Burkitt淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T细胞产生的γ-干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)和活性氧代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外，巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。参与抗肿瘤反应的体液免疫机制主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。

3．免疫监视  在先天性免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗的病人中恶性肿瘤发病率明显增加，说明了免疫监视机制在抗肿瘤作用中的重要性，如先天性免疫缺陷病(X-性联无γ球蛋白血症)的病人有5%发生恶性肿瘤，比对照组高出200倍；器官移植的受者和AIDS病患者发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化可伴有免疫功能普遍下降，晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等，由于机体免疫功能增强可发生自然消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人群，肿瘤细胞如何逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统的机能还不完全清楚。可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强的抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原。肿瘤细胞的MHC抗原表达丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③在肿瘤细胞表达MHC抗原时，如果缺乏协同刺激因子，瘤细胞仍然可以逃避CTL的攻击。④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如许多肿瘤分泌的肿瘤转化生长因子β(TGF-β)就是一种潜在的免疫抑制剂。肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。⑤CTL的凋亡。某些黑色素瘤和肝细胞癌表达Fas配体，可以与表达Fas的T细胞结合而使其发生凋亡。

随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大的进展。但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是冰山的一角，还有许多未知的领域需要继续探索。以下几点是迄今比较肯定的：①肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病；②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性的扩增的结果；③环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质(DNA)改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因。原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化；④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程；⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

综上所述，肿瘤的病因是相当复杂的，特别是对其发病机制的了解，还有许多未知的领域。但总结近年来分子遗传学研究的进展，有以下几点是比较肯定的：①从遗传学角度上来说肿瘤是一种基因病；②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果；③环境和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质(DNA)改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤的抑制基因， 原癌基因的激活和／或肿瘤抑制基因的失活导致细胞的恶性转化；④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程；⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

易混概念：

1.肿瘤和肿物   肿瘤是指局部组织异常增生形成的新生物，其具有不同程度丧失分化成熟能力和不断生长的特性。肿物是指临床表现为局部肿块的病变总称，它包括肿瘤和瘤样病变。

2.异型性和分化程度   异型性是指肿瘤组织与其起源组织之间差异性大小；而分化程度是指肿瘤组织(细胞)与其起源组织(细胞)的相似性大小。因此，它们是一对相反的概念，肿瘤的异型性越大，其分化程度越低。

3.恶变、癌变和间变   恶变是指良性(肿瘤)细胞转化为恶性肿瘤细胞的过程。癌变是指良性上皮(肿瘤)细胞转化为癌细胞的过程。间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化的状态，细胞异型性显著。间变性肿瘤多是高度恶性的肿瘤。

4.混合瘤和畸胎瘤   狭义的混合瘤是指多形性腺瘤，因肿瘤由腺组织、粘液样和软骨样组织等多种成分混合组成而得名。广义的混合瘤概念是指肿瘤的实质由两种以上不同类型的组织构成，均称混合瘤，包括多形性腺瘤、畸胎瘤、肾母细胞瘤、癌肉瘤等。其中畸胎瘤是最复杂的混合瘤，是由全能干细胞发生的含有两个以上胚层组织的肿瘤，可含有毛发、牙齿、神经、表皮等多胚层成分，似畸形胎儿。

5.色素痣与黑色素瘤   色素痣是表皮基底层的黑色素细胞良性错构瘤性畸形增生性病变，是非肿瘤性病变。其中交界性色素痣可恶变为黑色素瘤。黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。

6.癌、肉瘤与癌症   三者均指恶性肿瘤。癌症为所有恶性肿瘤的通称；癌是仅指上皮组织来源的恶性肿瘤；而肉瘤仅指间叶组织来源的恶性肿瘤。

7.原癌基因、细胞癌基因和癌基因   原癌基因和细胞癌基因是正常、没有突变的基因，对正常细胞的形态发育、生长和分化起重要作用。在肿瘤形成过程中，这些基因突变或异常表达，即称为癌基因。

8.分级和分期   肿瘤的分级是指恶性肿瘤组织与其起源组织的组织相似程度，也即分化程度。肿瘤的分期是指恶性肿瘤的侵袭和播散程度，通常恶性肿瘤才进行分级和分期。

9.原位癌和上皮内瘤变   原位癌是指上皮全层癌变，但尚未侵破基底膜，因此不能发生转移，由于上皮非典型增生可以发展为原位癌，而重度非典型增生和原位癌在形态学上有时很难区别，因此，非典型增生和原位癌可合并一起，统称为上皮内瘤变。

10.副肿瘤综合症和异位内分泌综合症  副肿瘤综合症是指除原发肿瘤和转移瘤本身直接引起的症状之外，通过产生某种物质间接引起的症状。其中非内分泌腺肿瘤通过产生或分泌激素或激素样物质引起的内分泌紊乱症状，称为异位内分泌综合症。

Summary

Neoplasia

  Neoplasia literallymeans “ new growth”. A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth ofwhich exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persistsin the same excessive manner after the cession of the stimuli which evoke thechange. All tumors, benign and malignant, have two basic components: parenchymaand supportive stroma. Based on the parenchyma component, tumor is classifiedinto benign tumor, attaching the suffix –oma to the cell of origin, andmalignant tumor. Malignant tumors arising in mesenchymal tissue are called sarcoma,while of epithelial cell origin are called carcinoma. The differencebetween benign and malignant tumors are degree of differentiation and anaplasia;rate of growth; local invasion and metastasis.

Molecular basis of cancerincludes (1) nonlethal genetic damage lies at the heart of carcinogenesis. (2)three classes of normal regulatory genes—thegrowth promoting proto－oncogenes,the growth-inhibiting tumor suppressor genes, and genes that regulateprogrammed cell death, or apoptosis—are the principal targets of genetic damage. (3) genes that regulate repair ofdamaged DNA, is also pertinent in carcinogenesis. (4) carcinogenesis is amultistep process at both the phenotypic and the genetic level.

   Multiple factors influence tumorgrowth , such as kinetics of tumor cell growth, tumor angiogenesis and tumorprogression and heterogeneity. Invasion and metastasis are biologic hallmark ofmalignant tumors, the metastatic cascade can be divided into two phases:invasion of the extracellular matrix and vascular dissemination and homing oftumor cells.

   Chemical carcinogens; radiantenergy are documented causes of cancer in humans, and the evidence linkingcertain viruses to human cancer grows ever stronger. Tumor antigens that elicitan immune response have been demonstrated in many experimentally induced tumorsand in some human cancers.

   Clinically, tumor may have localand hormonal effects, while cancers may also be responsible for cachexia orparaneoplastic syndromes. Grading of a cancer is based on the degree ofdifferentiation of tumor cells and the number of mitoses within the tumor aspresumed correlates of the neoplasm’s aggressiveness. The staging of cancer isbased on the size of the primary lesion, its extent of spread to regional lymphnodes, and the presence or absence of  blood-borone metastasis.

In this chapter, both benign tumors and cancer arediscussed; the latter receive more attention. The focus is on the basicmorphologic and behavioral characteristics and present understanding of themolecular basis of carcinogenesis. Also, the interactions of the tumor with thehost and the host response to tumor are discussed.

复习思考题

1.比较良、恶性肿瘤的区别？

2.高分化鳞癌的结构特点？

3.何谓实性癌？简述其病理特点？

4.异型性、分化程度及与肿瘤良恶性的关系？

5.肿瘤性增生与炎症性增生的区别？

6.恶性肿瘤对机体的影响？

7.何谓癌前病变，请列举5种癌前病变或癌前疾病，并说明应如何正确对待癌前病变。

8.腺上皮可形成哪几种类型的恶性肿瘤，并简述各自的形态特点？

9.试述转移瘤的形成过程及其形态特点？

10.举例说明为什么说良恶性肿瘤的区别是相对的？

参考文献：

1. Underwood J.C.E. General and Systematic Pathology.3th ed. London:Churchilllivingstone,2000,223-262

2.Cotran RS,Kumar V,Collins T, Robbins. Pathologic Basisof Disease. 6th ed. Philadelphia:W.B.Saunders,1999,260-327

3.Rubin E,Farber JL. Pathology. 3th ed. Philadelphia:Lippincott-Raven,1998,154-211

4.宋继谒主编 病理学  北京：科学出版社  1999.77-100s

5.杨光华主编  病理学  北京：人民卫生出版社  2001.80-121

6.李甘地主编  病理学  北京：人民卫生出版社 www.lindalemus.com/shiti/ 2001.107-155

7.李连弟，鲁凤珠，张思维等，中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析，中华肿瘤杂志，1997,19:3-9

8.李连弟，饶克勤，张思维等，中国12市县1993年-1997年肿瘤发病和死亡登记资料统计分析，中国肿瘤，2002,11(9):497

附：临床病例讨论

CPC病例5

A1478  陈××  女  63岁

病史：五个月前胃疼，逐渐加重，服胃舒平、去痛片等稍见缓解。三个月前持续胃痛、胃胀、呕吐，并有便血和呕血。入院后体检发现锁骨上多个淋巴结肿大变硬，肝脏肿大。胃肠透视发现胃小弯侧近幽门处有充盈缺损，B超显示肝脏有多个大小不等强回声团。临床采用化疗和营养支持疗法。以后患者逐渐消瘦、贫血，腹胀及腹水，并出现咳血、咳脓痰及呼吸困难等症状，X线显示肺部多发散在、界限清楚的圆形病灶，多靠近胸膜，之间可见散在模糊片状阴影。经抗感染治疗无效，入院后二个月死亡。

解剖所见：身体极度消瘦，体重30kg。左锁骨上淋巴结肿大。腹水2500cc，橙红、半透明状。

胃：胃小弯近幽门处有一椭圆形肿瘤，中央有一4×3cm之溃疡，溃疡边缘不规整隆起，切面呈灰白色、质硬，溃疡底凸凹不平，有处见出血坏死。镜下见大量腺样细胞巢侵入粘膜下层、肌层及浆膜层。细胞异型性明显，核分裂像多见。

肝脏：体积增大，表面及切面可见大小不一的灰白色结节，境界清楚。镜下见结节内为不规则腺样细胞巢，细胞异型性明显，可见核分裂像。

肺脏：表面及切面可见多发散在的灰白色结节，境界清楚，镜下病变与肝脏内结节相同。双肺下叶还可见散在黄白色1cm左右实变病灶，镜下见病灶内细支气管腔内大量中性粒细胞及坏死渗出物，上皮细胞有坏死脱落，细支气管周围肺泡腔有中性粒细胞及液体渗出。

淋巴结：胃周边淋巴结、肠系膜、大网膜、纵隔、肝门、肺门等处淋巴结肿大变硬，切面灰白，镜下病变相同，正常淋巴结结构破坏，内见腺样细胞巢。

卵巢：双侧均有多数灰白色大小不等结节。镜下所见与肝脏内结节相同。

讨论：

1.此患者的临床诊断、病理诊断和死亡原因？

2.通过此例如何判断肿瘤的良恶性？

3.肿瘤对机体的危害有哪些表现？

4.肿瘤的转移方式有哪些？此例表现如何？

(中国医科大学 邱雪杉 王恩华)