第一章 细胞和组织的适应和损伤
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细胞的适应和老化
萎缩
肥大
增生
化生
老化
细胞、组织损伤的原因及机制
细胞损伤的原因
细胞损伤的机制
细胞损伤的形态学
变性与物质沉积
细胞死亡
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正常细胞的功能和结构受到基因的严密调控保持相对稳定称为体内平衡(homeostasis)。若细胞受到过度生理应激或某些病理刺激，则可发生功能和形态上的适应(adaptation)，在此过程中细胞调节了功能又达到了新的但已改变了的稳定状态，从而保存了细胞的生活能力。例如体育锻炼后鼓起的肌肉就是细胞适应的结果，增大的肌肉细胞达到新的平衡，使其在高水平活性中得以存活。这种适应性反应称为肥大(hypertrophy)。相反，细胞体积缩小和功能降低称为萎缩(atrophy)。此外，还有其它适应性反应：增生及化生。
如果细胞对刺激的适应性反应受限或不可能时，则发生细胞损伤(cell injury)。细胞损伤在某些情况下是可逆的(reversible) , 但如果刺激持续或一开始即非常剧烈时，细胞达到不可逆转之点并产生了不可逆性损伤(irreversible injury)。 例如，若心脏某一部分血流中断10-15分钟然后恢复，心肌细胞形态和功能均可恢复正常。若血流中断1小时后仍不能恢复，则产生不可逆性损伤，许多心肌细胞发生死亡。因此，适应、可逆性损伤、不可逆性损伤直至细胞死亡是细胞正常功能和结构的进行性损害状态。
目前认为，细胞死亡(cell death)有坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)两种基本类型，是细胞损伤的最终结果，可涉及所有细胞类型，缺血、感染、毒素和免疫反应均可引起。其中细胞凋亡在正常胚胎发育、淋巴组织发生和激素诱导的退化(involution)以及肿瘤的放化疗治疗中，也是非常重要的。从形态学角度讲，坏死和凋亡是急性细胞损伤，此外尚有亚细胞改变(subcellular alteration)、代谢物质如蛋白质、脂质及糖类等在细胞内聚集(intracellular accumulation)以及细胞老化(aging)等也是本章的研究范畴。
第一节 细胞的适应和老化
当环境改变时，机体的细胞、组织或器官通过自身的代谢、功能和结构的相应改变以避免环境改变所引起的损伤，这个过程称为适应(adaptation)。适应是一切生物对内外环境变化所作的一种反应，其目的在于使自身能在新的环境中得以生存。适应可表现为多种方式，从形态学而言可表现为细胞大小、数量和类型的变化。本节仅讲授组织或器官的体积缩小（萎缩)，体积增大（肥大)，细胞数目增多（增生)，或转化为另一种类型的组织（化生)的适应性反应。
一、萎缩
发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小称为萎缩(atrophy)。萎缩和发育不全(hypoplasia)及未发育(aplasia)不同，后两者是分别指组织或器官未发育至正常大小，或处于根本未发育的状态。
萎缩一般是由于细胞功能活动降低、血液及营养物质供应不足以及神经和/或内分泌刺激减弱等引起。根据病因，可将萎缩分为生理性萎缩及病理性萎缩二大类。
(一)生理性萎缩
许多组织和器官当机体发育到一定阶段时乃逐渐萎缩，这种现象称为退化，例如在幼儿阶段动脉导管和脐带血管的退化以及青春期后胸腺的逐步退化。分娩后的子宫以及授乳期后乳腺组织恢复原来大小则称复旧(restitution)。此外，老年人几乎一切器官和组织均不同程度地出现萎缩，即老年性萎缩，尤以脑、心、肝、皮肤和骨骼等为明显。
(二)病理性萎缩
按其发生的原因不同分为：
（1)全身营养不良性萎缩(malnutrition atrophy) 主要见于长期饥饿、慢性消耗性疾病及恶性肿瘤患者。例如食道癌引起食道梗阻，晚期病人出现恶病质(cachexia)。全身营养不良性萎缩时，首先出现脂肪、肌肉萎缩，最后心脏、脑、肝脏和肾脏等重要器官也发生萎缩。
（2)神经性萎缩(denervation atrophy) 骨骼肌的正常功能需要神经的营养和刺激。脊髓前角灰质炎病人，由于脊髓前角运动神经元受损，与之有关的肌肉失去了神经的调节作用而发生萎缩。同时，皮下脂肪、肌腱及骨骼也萎缩，整个肢体变细。
（3)废用性萎缩(disuse atrophy) 见于肢体长期不活动，功能减退而引起的萎缩。如肢体骨折石膏固定后，由于肢体长期不活动，局部血液供应减少、代谢降低，肢体变细，肌肉萎缩。
（4)压迫性萎缩(pressure atrophy) 由于局部组织长期受压而导致的萎缩。如尿路结石时，由于尿液排泄不畅，大量尿液蓄积在肾盂，引起肾积水，肾实质发生压迫性萎缩(图2-1)。
（5)内分泌性萎缩(endocrine atrophy) 内分泌器官功能低下可引起相应靶器官的萎缩。如垂体功能低下(Simmonds病)引起的肾上腺、甲状腺、性腺等器官的萎缩。
（6)缺血性萎缩(ischemic atrophy) 动脉血液供应减少引起供血区的组织发生萎缩。如冠状动脉粥样硬化引起心肌萎缩，脑动脉粥样硬化引起脑萎缩（图2-2)。
病理变化 萎缩的器官体积变小，重量减轻，颜色变深或褐色如心和肝的褐色萎缩(brown atrophy)。光镜下实质细胞体积缩小或数目减少，间质出现纤维组织增生或脂肪组织增生（图2-3)。萎缩的胞浆内可见脂褐素沉着，电镜下可见较多自噬泡及残存小体，一般常见于心肌细胞、肝细胞和肾上腺皮质网状带的细胞浆内。
结局 萎缩是有条件的可逆性过程。只要消除了引起萎缩的原因，萎缩的器官、组织和细胞便可逐渐恢复原状；若原因不能消除，萎缩的细胞通过凋亡，逐渐消失，导致器官体积变小。
二、肥大
细胞、组织或器官体积的增大称为肥大(hypertrophy)。组织、器官的肥大通常是由细胞体积变大引起的，而细胞体积变大的基础主要是其细胞器增多。肥大细胞的线粒体总体积增大，细胞的合成功能升高，同时粗面内质网及游离核蛋白体增多。当酶合成增加时，光面内质网也相应增多。在功能活跃的细胞（特别是吞噬中的细胞)溶酶体也增多增大。在横纹肌功能负荷加重时，除细胞器及游离核蛋白体增多外，肌丝也相应增多。此外，细胞核的DNA含量增加，导致核的增大和多倍体化，核形不规则。
肥大可分为生理性肥大与病理性肥大两种。
（1)生理性肥大 妊娠期子宫的肥大，哺乳期乳腺的肥大均属于生理性肥大。在内分泌激素的作用下，不但肥大器官的细胞体积增大，而且细胞数目增加。
（2)病理性肥大 病理性肥大通常是由于器官的功能负荷加重所致。如高血压时，由于长时间外周循环阻力增大，心脏负荷加重，心肌发生肥大。一侧肾脏摘除后，另一侧肾脏发生代偿肥大。
鉴于上述肥大有的是内分泌激素作用所致，有的乃代偿所致，故又可将肥大分为内分泌性和代偿性两类。
三、增生
由于实质细胞数量增多而形成的组织器官的体积增大称为增生(hyper－plasia)。增生是各种原因引起的细胞分裂增加的结果。虽然增生与肥大是两个不同的病理过程，但由于发生机制互有交叉，因此常合并发生。如雌激素导致的子宫增大，既有子宫平滑肌和上皮细胞增大，又有细胞数量的增加。但是心肌细胞等不能分裂的细胞则只能发生肥大，而不会发生增生。增生可分为生理性增生与病理性增生两类。
（一)生理性增生
可分为激素性增生和代偿性增生。青春期女性乳腺的发育、妊娠期子宫和乳腺的增生均属生理性增生，也是内分泌性增生。肝脏部分切除后，肝细胞增生以恢复正常肝脏的体积，是代偿性增生的典型。正常肝脏只有0.5～1%肝细胞进行DNA复制，当肝脏部分切除后的1～2天内，约10%的肝细胞进行DNA复制，以恢复肝脏的正常体积。
（二)病理性增生
常见于过多的激素刺激引起增生，如雌激素过高引起的子宫内膜增生、乳腺增生，雄激素过高引起的前列腺增生，均属病理性增生。另外，缺碘引起的甲状腺增生，也是病理性增生。
增生同样发生在炎症和修复的过程中，纤维母细胞、血管和实质细胞的增生是炎症愈合、创伤修复的重要环节。创伤修复过程中，过度的纤维组织增生可形成瘢痕疙瘩(keloid)。慢性炎症时，纤维母细胞、血管和实质细胞的过度增生可形成息肉等病变。
长期慢性刺激或炎症可使上皮细胞发生不典型增生(dysplasia)，是一种非肿瘤性、紊乱的、不正常的生长方式。有些情况下，不典型增生可进而形成肿瘤。具体内容参见肿瘤章及女性生殖系疾病章。
四、化生
为了适应环境变化，一种已分化组织转变为另一种分化组织的过程为化生(metaplasia)。但这种转变过程并非由已分化的细胞直接转变为另一种细胞，而是由具有分裂能力的未分化细胞向另一方向分化而成，一般只能转变为性质相似的细胞。
(一)上皮组织化生
(1)鳞状上皮化生(squamous metaplasia) 气管和支气管粘膜的纤毛柱状上皮，在长期吸烟者或慢性炎症损害时，可转化为鳞状上皮（图2-4)。这是一种适应性反应，通常仍为可复性的。但若其持续存在，则有可能成为支气管鳞状细胞癌的基础。此外，慢性胆囊炎、胆石症时的胆囊粘膜上皮及慢性宫颈炎时的宫颈粘膜腺上皮亦可出现鳞状上皮化生。鳞状上皮化生可增强局部的抵抗力，但同时也失去了原有上皮的功能。
图2-4 图示柱状上皮化生为鳞状上皮
（2)肠上皮化生(intestinalmetaplasia) 这种化生常见于胃体和/或胃窦部。根据化生的形态及所产生的粘液可分为小肠或大肠型肠上皮化生。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎、胃溃疡及胃粘膜糜烂后粘膜再生时。大肠型上皮化生可成为肠型胃癌的发生基础。
(二)间叶组织化生
结缔组织化生也比较多见。多半由纤维结缔组织化生为骨、软骨或脂肪组织。如骨化性肌炎(myositisossificans)时，由于外伤引起肢体近段皮下及肌肉内纤维组织增生，并发生骨化生。这是由于新生的结缔组织细胞转化为骨母细胞的结果。老年人的喉及支气管软骨可化生为骨。
一些良性或恶性肿瘤的间质结缔组织有时可出现骨或软骨化生。有人认为，机体的一切真核细胞均具有相同的遗传信息，故由一种组织转化为另一种组织是可以理解的。
五、老化
当机体发育成熟后，伴随年龄的增长，全身器官的细胞功能逐渐减退和结构发生一系列退行性改变并趋向死亡，这一过程称为老化(aging)。老化是一个取决于遗传因素和社会环境因素的复杂的生理过程。伴随生存时间的延长，来自体内外环境的非致死性损伤对细胞的累积效应，以及细胞自身的时钟基因(clock gene)对衰老的调控作用。
老化是与萎缩不同的更广泛的问题，但也包括了许多水平上的萎缩问题。
老化的机制虽有广泛研究，但仍然很不清楚。一种观点认为，老化是分化的最终阶段。其它有关老化的理论中，认为细胞损伤及DNA修复时的体细胞突变是常见理论之一。该理论认为，体细胞突变导致了信息大分子错误的逐渐蓄积以致最终不能工作。而上述错误可能是由于自由基损伤所致，有许多事实支持这一假说，例如抗氧化剂能延长生物的生命。然而最近研究发现，老年人的纤维母细胞存在基因表达的进行性改变，如对细胞增殖所必须的基因c-fos的抑制。还有研究表明，细胞老化时其端粒酶活性降低，端粒缩短。换言之，老化可能不是上述错误所致，而是程序性的，是细胞生物钟本身所决定的。当然，其它外源性因素如环境、营养等也可促进老化。
细胞老化时，其功能与形态均有改变。就功能而言，老化细胞代谢功能下降，表现为磷酸化反应降低，酶及蛋白质合成下降、营养摄入下降，DNA损伤增加但修复下降，脂质及代谢产物蓄积。形态上，除老化机体器官如大脑、肝脏、肾脏及脾脏等重量减轻，表现为不同水平的萎缩外，尚可见细胞胞核不规则，线粒体改变，内质网减少，高尔基体变形及脂褐素沉积增加。
临床上，机体老化主要有以下3方面表现：一是全身器官功能下降；二是出现老化疾病，如糖尿病、骨关节炎、动脉粥样硬化、淀粉样沉积、Alzheimer氏病及癌症等；三是免疫功能下降，易于感染。
第二节 细胞、组织损伤的原因及机制
人体处于自然界的外环境中，人的每个细胞则处于人体内相对稳定的内环境中，内外环境都在不断地变化。其中有许多因素都能造成细胞和组织的损伤，各种原因引起的细胞、组织损伤的机制不尽相同。同一致病因素对不同类型和不同分化状态的细胞的损伤机制及过程也不完全一样。本节主要阐述引起细胞损伤的常见原因及其机制。
一、细胞损伤的原因
引起细胞和组织损伤的原因多种多样且比较复杂，其作用的强弱、持续的时间以及损伤的原因决定着损伤的程度，有的引起可复性损伤，有的则引起严重的不可复性损伤，导致细胞和组织的死亡。损伤的原因可归纳为以下几类：
(一)缺氧
缺氧(hypoxia)是常见且重要的细胞损伤和死亡的原因。细胞缺氧时可影响线粒体内的氧化磷酸化过程，使ATP的产生减少甚至停止，从而引起一系列的改变。缺氧可为全身性亦可为局部性，前者乃因空气稀薄（如高山缺氧)、呼吸系统疾病、血红蛋白的载氧能力下降（如CO中毒)或灭活呼吸链的酶系（如氰化物)所致。局部缺氧的原因则往往是缺血，常由局部血液循环障碍引起（如动脉粥样硬化、血栓形成等)。
(二)物理性损伤
物理性损伤包括高温、低温、机械性、电流和射线等因素。其中，高温可使蛋白变性，造成烧伤，严重时可使有机物碳化；低温可使局部组织的血管收缩、受损，血流停滞，导致细胞缺血，甚至死亡；机械损伤主要是直接破坏细胞、组织的完整性和连续性，组织断裂或细胞破裂；电击可直接烧伤组织，同时刺激组织，引起局部神经组织的功能紊乱；电离幅射直接或间接引起生物大分子DNA损伤，导致细胞损伤和功能障碍；持续低气压可致缺氧并造成组织细胞的损伤。在气压急剧降低时，原来溶解的气体会迅速逸出，栓塞小血管而造成组织器官的损伤。
(三)化学性损伤
能够与细胞和组织发生反应且致其损伤的物质称为毒物(toxic agent)。如四氯化碳、砷化物、有机磷农药、氰化物和汞化物等。它们对组织、细胞损伤的程度，往往与毒物的浓度、作用持续时间以及机体对毒物的吸收、代谢和排泄有关。这些毒物对机体组织产生毒性作用的机制多种多样，可通过抑制细胞的酶活性、抑制神经的传导过程、破坏蛋白质合成、破坏遗传物质及损伤血红白携氧能力等不同的途径而发挥毒性作用，也可通过影响免疫系统，产生过敏反应发挥其毒性作用，还有一些毒物通过其与机体接触部位（皮肤、口腔粘膜和肺等)直接损伤组织。另外，也有些毒物是经过体内的代谢而产生毒素来损伤组织的。如CCl4到达肝脏后，在肝细胞的光面内质网酶的作用下，可转化为毒性很强的自由基—CCl3+和Cl-来氧化脂膜，破坏生物膜结构，导致肝脏损伤。
(四)生物性损伤
引起细胞损伤最常见的原因是生物因子。其种类繁多，如真菌、螺旋体、立克次氏体、细菌、支原体、衣原体、病毒和寄生虫等。上述生物性因素可通过产生的各种毒素、代谢产物或机械作用损伤组织，也可通过变态反应引起组织损伤。
(五)免疫性损伤
免疫反应具有抵御病原微生物的功能，从而使机体免患疾病。但在一定条件下，可造成机体和组织的损伤。免疫功能低下或缺陷时，机体易发生反复感染。超敏反应可引起组织、细胞的损伤，如支气管哮喘、风湿病、弥漫性肾小球肾炎等疾病都与超敏反应有关；红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病引起的组织损伤均与免疫反应异常有关。此外，器官移植中的排斥反应造成组织细胞损伤也是免疫反应引起的。
(六)遗传因素
遗传因素虽然不直接引起组织损伤，但遗传缺陷能造成细胞结构、功能和代谢等异常或某种物质缺乏，使组织对造成损伤原因的易感性升高，引起相应疾病（如α1-抗胰蛋白酶缺乏可引起肺气肿)。
(七)营养失调
营养不足或营养过度均可造成细胞、组织的损伤。糖、蛋白质、脂肪、维生素及微量元素等的不足会影响细胞的代谢、功能，造成细胞的损伤。如动物长期饲喂缺乏胆碱、蛋氨酸的食物，会造成脂肪肝及肝硬变。同样，营养过度也能引起疾病。摄入过多的热量，如糖、脂肪，易引起肥胖，易导致高血压病、动脉粥样硬化症，造成多种器官组织细胞的受损。
二、细胞损伤的机制
细胞和组织的损伤机制是非常复杂的。不同原因引起的细胞损伤机制不尽相同，不同类型和不同分化状态的细胞对同一损伤因素的感受程度也不一样。概括起来，上述各种损伤因素可通过以下六个方面引起细胞和组织损伤，现简要分述如下。
(一)机械性破坏
机械性破坏乃机械力直接损害所致。如外科手术或事故所致的组织切割可直接破坏细胞、组织的完整性和连续性; 冰冻产生冰晶(ice crystal)可机械性使细胞内膜性结构和细胞膜穿孔。此外，细胞亦可因其胞膜内外渗透性不平衡而破裂。
(二)膜完整性损害
细胞膜损伤是细胞损伤的重要方式，有6种可能机制导致细胞膜损伤，包括补体活化时其所介导的细胞溶解、病毒感染时穿孔素(perforin)介导的细胞溶解，离子通道的特异性阻滞、膜离子泵衰竭、膜脂质改变以及膜蛋白质交联。
膜内离子通道允许特异性离子有控制的出入。有时，为了治疗的目的需要阻滞这些通道。例如在治疗高血压病和缺血性心脏病时需使用钙离子通道阻断剂(如verapamil)，若使用不当或剂量过大，则会发生毒性作用。
膜泵(membrane pumps)负责维持细胞内高钾和低钠浓度且依赖于足够的ATP供给。任何导致ATP耗尽，如影响线粒体氧化磷酸化或代谢中消耗ATP的因素，都会使膜离子泵衰竭从而导致细胞肿胀或水肿变性。例如，某些化学物质如毒毛花甙即可直接抑制细胞膜的Na+/K +ATP酶。
自由基则可通过氧化反应改变膜磷酯，也可使膜蛋白发生交联。
(三)代谢通路阻断
细胞损伤可能是特异性干扰细胞内代谢的结果，这种影响通常是一种或多种通路的相应或全部阻断。
组织呼吸 由于阻断氧利用使细胞丧失了基本能量来源，可导致多种细胞死亡。需氧高代谢细胞如心肌细胞则易受损害。氰化物通过结合细胞色素氧化酶阻断了氧利用。
蛋白质合成 在生命活动中，由于细胞一直需要更换酶类和结构蛋白质，因此，在翻译水平阻断蛋白质合成会损害细胞功能及其存活。蓖蔴毒素就是通过这一方式在核糖体水平起作用的。此外，有很多抗生素如链霉素、氯霉素等也是通过干扰蛋白质合成发挥作用的。
(四)DNA损伤
除非DNA损伤累及活跃转录基因组的一个区域，否则其损伤不会立即明显可见。持续分裂的易变细胞群如肠上皮和造血细胞当受到足以改变其DNA的剂量照射后很快受到影响。其它细胞群在可见DNA损伤前，可能需要生长或代谢刺激。由于非致死性DNA损伤可能被子代细胞继承，故可能形成一个具有不正常生长特征的转化细胞克隆从而形成肿瘤。
(五)基本代谢物的缺乏
任何基本代谢物如维生素、氧、葡萄糖或激素的缺乏不可避免地导致细胞损伤。
缺氧 完全但暂时性缺氧或持续但减少的氧化导致可逆性损伤，然而较长的完全性缺氧则是致命的。因血液供应障碍导致的缺氧所致的病理过程称为缺血(ischemia)。因血液供应缺乏所致的特殊坏死过程称为梗死(infarction)。一种组织细胞与另一种组织细胞死亡所必需的缺氧时间不同，对脑组织而言仅需几分种。在某些情况下，细胞死亡在血流重新恢复后方可发生，这一现象称为再灌注损伤(reperfusion injury)。其机理可能是由于产生的活性氧自由基损害了细胞膜钙离子泵。在此情况下，损伤的细胞很可能经历细胞凋亡而不是坏死。
葡萄糖缺乏 葡萄糖是另一种重要的代谢物和能量来源。有些细胞例如脑神经元不仅依赖葡萄糖且需要量大。在糖尿病时，由于胰岛素相对或绝对缺乏，使葡萄糖不能充分利用。
激素缺乏 一种营养激素浓度降低会导致其靶细胞衰退，使含有此靶细胞的器官通过细胞凋亡过程而萎缩。
(六)自由基作用
自由基(free radicals)是含未配对电子的原子或原子团。正因如此，其易形成化学键。一般讲，它们仅以低浓度存在，但化学上不稳定，非常活跃，易于参加或发动链反应。
机体内通过两种基本机制产生自由基：一是通过辐射作用使水离子化，一个电子被取代，从而产生自由基；二是氧或其它物质与氧化还原反应中的自由电子相互作用从而产生过氧化自由基（O2-)。自由基形成后其后果有三：一是触发形成其它自由基的链反应，其最终共同事件是损害作为细胞膜基本成份的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids); 二是自由基被内源性或外源性抗氧化剂如巯基化合物半脱氨酸清除；第三，过氧化物自由基可被含铜的酶即过氧化物歧化酶灭活，最终形成水。临床病理上，在某些毒物如四氯化碳中毒、氧中毒、炎症时组织损伤以及细胞内细菌杀伤的过程中，均有自由基参与。
第三节 细胞损伤的形态学
细胞和组织发生损伤后，会产生一系列形态学变化和功能改变。根据损伤轻重程度不同，分为可复性损伤和不可复性损伤两大类，变性一般为可复性损伤，而细胞死亡则为不可复性损伤。
一、变性与物质沉积
变性(degeneration)系指细胞或间质内出现异常物质或正常物质的量显著增多，并伴有不同程度的功能障碍。但有时细胞内某种物质的增多属生理现象而并非病理性改变。因此，有的教科书将此称为细胞内蓄积(intracellular accumulation)，而有的则称为细胞沉积物(celldeposits)，但其中所讲内容大多仍属于传统的经典的变性范畴。变性的种类较多，常见的有以下几种。
(一)水变性
在正常情况下，细胞内外的水分互相交流协调一致，保持着机体内环境的稳定。当缺氧、毒性物质损及线粒体内ATP产生时,细胞膜上的钠泵功能降低,使细胞膜对电解质的主动运输功能发生障碍,更多的钠、钙离子和水进入细胞内，而细胞内钾离子外逸，导致细胞内水分增多，形成细胞肿胀，严重时称为细胞的水变性(hydropic degeneration)。
病理变化 光镜下水样变性的细胞体积增大, 因胞浆内水分含量增多，变得透明、淡染，甚至出现空泡，可称为空泡变性，严重时胞核也可淡染，整个细胞膨大如气球，故有气球样变性之称(图2-5)。电镜下可见胞浆基质疏松，电子密度降低，线粒体肿胀、嵴变短变少，内质网扩张，核糖体脱失，呈空泡状。上述改变常见于心、肝、肾等实质性器官。
细胞水肿过去常称为混浊肿胀(简称浊肿)，这是因为受累脏器肿胀，边缘变钝，苍白而混浊，光镜下胞浆呈粉染细颗粒状，透明度也降低而得名。电镜下不仅内质网和线粒体扩张呈空泡状，而且，有时蛋白质和其他物质的沉积也可呈小泡状结构，为了避免混淆，目前已不再使用混浊肿胀这一名词。
一般而言，细胞水肿是一种可复性的损伤，但是，严重的细胞水肿也可发展为细胞死亡。
(二)脂肪变（性)或脂肪沉积
正常情况下，除脂肪细胞外的实质细胞内一般不见或仅见少量脂滴。如这些细胞中出现脂滴或脂滴明显增多，则称为脂肪变性(fatty degeneration)或脂肪变(fatty change)。
脂滴的主要成分为中性脂肪，也可有磷脂及胆固醇等。在石蜡切片中，脂滴因被有机溶剂所溶解，故表现为空泡状，有时不易与水样变性之空泡相区别，此时可将冰冻切片用苏丹Ⅲ或锇酸作脂肪染色来加以鉴别，前者将脂肪染成橘红色，后者将其染成黑色。脂肪变性主要见于肝、心、肾等实质器官，因为肝是脂肪代谢的重要场所，所以肝脂肪变性最为常见。脂肪变性时最初形成的脂滴很小，电镜下可见脂滴为电子密度较高、有界膜包绕的圆形均质小体，称为脂质小体(liposome)，以后可逐渐融合为较大脂滴，此时常无界膜包绕而游离于胞浆中，并可在光镜下察见。
（1)肝脂肪变性 肝脏的脂肪变性与肝脏的脂肪代谢紊乱有关。众所周知，肝脏既能从血液中吸收脂肪酸，经其酯化形成脂肪；又能将糖类转化为脂肪酸。无论何种途径来的脂肪酸，仅有少部分在肝细胞的线粒体中进行β氧化，产生能量，供肝细胞本身利用，而大部分脂肪酸在光面内质网中合成磷脂和甘油三酯，并与该处合成的胆固醇、载脂蛋白结合，形成前β脂蛋白，输入血液中，在脂库中储存，或供其他组织利用。还有少部分磷脂或其他类脂，与蛋白质、糖类等结合，形成细胞的结构成分。在上述过程中，任何一个环节发生障碍，均可造成肝细胞的脂肪变性：①脂蛋白的合成发生障碍：当合成脂蛋白的原料，磷脂或组成磷脂的胆碱、蛋氨酸等物质缺乏，或者由于化学毒物或其他毒素破坏内质网结构或抑制某些酶的活性时，脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质的合成就会发生障碍，因而可导致肝细胞不能将甘油三酯正常地合成脂蛋白，并运出肝细胞，造成脂肪在肝细胞内的堆积；②中性脂肪合成过多：饥饿状态或某些疾病如糖尿病患者的糖利用障碍时，需从脂库中动用大量脂肪，它们以脂肪酸的形式进入肝脏，从而使肝细胞内合成脂肪过多，以至于超过了肝脏将其氧化利用和合成脂蛋白运输出去的能力，导致脂肪在肝细胞中的蓄积；③脂肪酸氧化障碍：肝脏在淤血、缺氧、感染、中毒和过敏反应等情况下，均可使肝细胞受损，影响脂肪酸的氧化及脂蛋白的合成，致使肝细胞对脂肪的利用下降，造成肝细胞内脂肪量过多。
病理变化 轻度脂肪变性，肝脏可无明显改变。如果脂肪变性弥漫而严重时，肝脏可明显肿大，色变黄，触之有油腻感称为脂肪肝(fatty liver)。光镜下早期肝脂肪变性，可表现为在肝细胞核周围出现小的脂肪空泡。以后随着脂肪变性的加重，空泡逐渐变大，分布于整个胞浆中。严重者融合成一个大泡，将细胞核挤向一边，形态与脂肪细胞类似（图2-6)。肝脂肪变性在肝小叶中的分布与其病因有一定关系。肝淤血时，小叶中央区缺血较重，因此脂肪变性首先在中央区发生。若长期缺血，则小叶中央区肝细胞可萎缩、消失，于是小叶周边区也因缺氧而发生脂肪变性。磷中毒时，肝脂肪变性首先发生在小叶周边部，然后，累及整个肝小叶。
一般而言，肝脏的脂肪变性是可复性的。病因消除后，病变的肝细胞在形态和功能上可恢复正常。严重的肝脂肪变性，肝细胞可出现坏死、纤维组织增生，进而可发展成为肝硬化。
（2)心肌脂肪变性 在正常情况下，心肌含少量脂滴。发生脂肪变性时，心肌细胞内脂滴含量显著增多。心肌脂肪变性多见于贫血、缺氧、中毒(磷、砷等)及严重感染等(白喉和痢疾等)。心肌脂肪变性最显著的发生部位是乳头肌和心内膜下心肌。由于心肌内动、静脉血管分布的原因，心肌各部位缺氧程度轻重不一，故脂肪变性程度也不一，重者呈黄色条纹，轻者呈暗红色，两者相间排列，状似虎皮，故称为“虎斑心”。严重的心肌脂肪变性时(白喉感染，心肌可呈弥漫性脂肪变性)心肌全部呈灰黄色，可以看不出斑纹。光镜下脂肪变性的心肌细胞浆中出现细小、串珠样脂肪空泡，排列于纵行的肌原纤维间。电镜下脂质小体主要出现在心肌纤维Z带附近和线粒体分布区内。
严重的心肌脂肪变性，可使心肌收缩力减弱，甚至可导致心力衰竭。
（3)肾脂肪变性 在严重贫血、缺氧、中毒和一些肾脏疾病时，肾曲管上皮细胞可发生脂肪变性。由于肾小球毛细血管基底膜受损，通透性增高，血浆中大量脂蛋白随尿液漏入肾曲管内，被曲管上皮吸收，分解成脂滴。光镜下可见近曲小管上皮细胞胞浆内，出现多数脂滴，常位于细胞基底部和细胞核周围。肉眼：肾脏体积增大，被膜紧张，切面可见皮质增厚，略呈浅黄色。严重的肾脏脂肪变性，也可累及远曲小管甚至集合管上皮细胞。
附：细胞内胆固醇或胆固醇酯沉积
细胞的胆固醇代谢受到严密调控，大部分胆固醇用于合成细胞膜，细胞内没有胆固醇及胆固醇酯沉积。在某些病理状态下，多余的胆固醇及胆固醇酯在细胞内积累，称为细胞内胆固醇或胆固醇酯沉积(intracellular accumulation of cholesterol or cholesterol esters)。细胞内胆固醇或胆固醇酯沉积时，胞浆充满细小的脂质空泡而使细胞呈泡沫状，这些细胞称为泡沫细胞(foamy cell)。细胞内胆固醇或胆固醇酯沉积可出现在以下病理状态下：①在大、中动脉内膜的粥样硬化斑块内，平滑肌细胞和巨噬细胞吞噬脂类物质后，转变为泡沫细胞；②遗传性或获得性高脂血症患者的皮肤、肌腱易发生黄瘤，黄瘤(xanthoma)是由胆固醇或胆固醇酯沉积的泡沫细胞(巨噬细胞来源)聚集而形成的瘤样结节；③炎症和坏死灶内常见数量不等的泡沫细胞，这些泡沫细胞是巨噬细胞吞噬坏死组织的细胞膜转变来的；④胆囊胆固醇沉着症(cholesterolosis of gallbladder)是指在胆囊固有膜内有局灶性聚集吞噬胆固醇的巨噬细胞，呈泡沫状。
(三)玻璃样变性
玻璃样变性(hyalinedegeneration)又称透明变性，系指在细胞内或间质中，出现均质、半透明的玻璃样物质，在HE染色切片中呈均质性红染。玻璃样变性仅是形态学的描述，不同的组织，发生变性的原因、机制有所不同。它可以发生在结缔组织、血管壁，有时也可见于细胞内。
1. 结缔组织玻璃样变性
常见于纤维瘢痕组织内。肉眼形态:灰白、半透明状，质地坚韧，缺乏弹性。光镜下，纤维细胞明显变少，陈旧的胶原纤维增粗并互相融合成为均质无结构红染的梁状、带状或片状，失去纤维性结构（图2-7)。其发生机制尚不清楚，有人认为在纤维瘢痕老化过程中，原胶原蛋白分子之间的交联增多，胶原原纤维也互相融合，其间并有较多的糖蛋白积聚，形成所谓玻璃样物质；也有人认为可能由于缺氧、炎症等原因，造成局部pH升高或温度升高，致使原胶原蛋白分子变性成明胶并互相融合所致。
2. 血管壁的玻璃样变性
多发生于高血压病时的肾、脑、脾及视网膜的细小动脉。高血压病时，全身细小动脉持续痉挛，导致血管内膜缺血受损，通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，在内皮细胞下凝固，呈均匀、嗜伊红无结构的物质。此外，内膜下的基底膜样物质也增多。上述改变可使细小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞（图2-8)。血流阻力增加，使血压升高，此即细动脉硬化症(arteriolosclerosis)，可引起心、肾和脑的缺血。
3. 细胞内玻璃样变性
细胞内玻璃样变性是指细胞内过多的蛋白质引起细胞发生了形态学改变，又称为细胞内蛋白质沉积(intracellular accumulation of proteins)。光镜下，常表现为圆形、嗜伊红的小体或团块。电镜下，可呈均质状、细丝状或晶体状。可见于以下病理状态下：①肾小球肾炎或伴有明显蛋白尿的其他疾病时，肾脏近曲小管上皮细胞胞浆内，可出现大小不等的圆形红染小滴(玻璃小滴) (图2-9)。这是血浆蛋白经肾小球滤出，又被曲管上皮细胞吞饮并在胞浆内融合成玻璃样小滴的缘故；②慢性炎症时，浆细胞胞浆内出现红染的圆形的玻璃样物质，称为拉塞尔小体(Russell’s body)，是免疫球蛋白在细胞内堆积的结果; ③病毒性肝炎和酒精性肝病时，肝细胞内出现的红染的玻璃样物质，称为马洛里小体(Mallory’s body)。电镜下, 这种物质由密集的细丝构成，是细胞内角蛋白聚集的结果；④蛋白质折叠缺陷。由核糖体产生的多肽链，经α螺旋、β片层形成蛋白质二级结构，在二级结构的基础上，折叠形成具有三级结构的有功能的蛋白质。当蛋白质折叠缺陷(defects in protein folding)时，蛋白质结构、功能、转运和分泌都会受到影响，引起蛋白质在细胞内聚集。如α1-抗胰蛋白酶缺陷时，由于基因突变，导致α1-抗胰蛋白酶在肝细胞内折叠迟缓，不能正常分泌，引起α1-抗胰蛋白酶在肝细胞内沉积。同时，由于α1-抗胰蛋白酶缺陷，肺内蛋白酶水平过高，引起患者发生肺气肿。神经变性疾病(Alzheimer病、Huntington病、Parkinson病)和淀粉样变性也是由于折叠缺陷引起的蛋白质在细胞内或间质中沉积，导致蛋白质折叠缺陷的原因有基因突变、老化、环境因素等。白喉病人的心肌细胞、肠伤寒的腹直肌细胞内也可发生玻璃样变性。
(四)粘液样变性
粘液样变性系指组织间质出现类粘液的聚集称为粘液样变性(mucoid degeneration)。肉眼所见：组织肿胀，切面灰白透明，似胶冻状。光镜下病变部位间质疏松，充以淡蓝色胶状物。其中，散在一些多角形或星芒状并以突起互相连缀的细胞。
结缔组织粘液样变性，常见于纤维瘤、平滑肌瘤等间叶性肿瘤，也可见于急性风湿病时心血管壁及动脉粥样硬化时的血管壁。甲状腺功能低下时，全身真皮及皮下组织的基质中，有类粘液及水分潴留，称为粘液性水肿(myxedema)。这可能是因为甲状腺素分泌减少，类粘液的主要成分透明质酸降解减弱所致。
一般认为，粘液样变性的结缔组织，当病因去除后，可逐渐恢复其形态与功能。但是严重而持久的粘液样变性，可引起纤维组织增生导致组织的硬化。
(五)淀粉样变性
组织内有淀粉样物质(amyloid)沉着称为淀粉样变性(amyloid degeneration)，亦称淀粉样物质沉着症(amyloidosis)。淀粉样物质是蛋白样物质，由于遇碘时，可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性。淀粉样物质常分布于细胞间或沉积在小血管的基底膜下，或者沿组织的网状纤维支架分布。病变为灰白色，质地较硬，富有弹性，光镜下HE切片中，淀粉样物质呈淡伊红染色、均匀一致、云雾状、无结构的物质（图2-10)。刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿色。电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的丝状纤维构成。
淀粉样变性可为局部性的，也可为全身性的，其淀粉样物质生物化学本质也各不相同。与慢性炎症有关的局部性淀粉样变性多见于睑结膜、舌、喉、上呼吸道、肺、膀胱和皮肤等处，由于淀粉样物质沉着，局部形成结节，常伴有大量浆细胞等慢性炎细胞浸润。多发性骨髓瘤分泌的淀粉样物质为淀粉样轻链(amyloid light chain, AL)。与内分泌有关的局部性淀粉样变性发生在甲状腺髓www.lindalemus.com样癌、胰岛细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤的间质内或Ⅱ型糖尿病患者的胰岛中，淀粉样物质内含有多肽激素或其他蛋白质。高龄老年人的心脏也可出现心脏内淀粉样物质沉着，引起心脏功能下降，称为老年性心脏淀粉样物质沉着症(senile heart amyloidosis)，其沉着物质为淀粉样转甲状腺蛋白(amyloidtran医学三基sthyretin)。老年性大脑疾病如Alzheimer氏病脑组织中沉积物为β2淀粉样蛋白（beta2-amyloid protein)。全身性淀粉样变性可发生在长期慢性炎症疾病（结核病、支气管扩张症、慢性骨髓炎、类风湿性关节炎、畸形性脊椎炎、溃疡性结肠炎和Crohn病等)。这是由于炎症对组织和细胞的反复破坏引起的继发性病变，因而引起AA型(amyloid associated protein,AA)淀粉样物质沉着。家族性淀粉样变性也可表现为全身性病变。因肾衰竭而长期血液透析的患者的关节、肌腱和滑膜也可发生淀粉样变性，这是由于β2-微球蛋白（beta2-microglobulin)不能通过透析膜，在血液循环中维持高水平，并在关节、肌腱和滑膜等部位沉积引起的。
(六)细胞内糖原沉积
糖原是一种存在于细胞浆内的容易利用的储备能源。细胞内糖原沉积(intracellularaccumulation of glycogen)发生于葡萄糖和糖原代谢异常的患者。糖原为水溶性，在非水溶性固定剂(如纯酒精)中保存较好。在一般HE染色切片中，糖原被溶去呈透明的泡状；PAS（periodic acid-schiff)染色中，呈玫瑰红色。细胞内糖原沉积常发生于糖尿病(diabetes mellitus)患者的近曲小管远端的上皮细胞内，甚至肝细胞、心肌细胞和胰岛β细胞内。患糖原沉着病(glycogen storage disease)时，由于患者糖原合成或降解的酶缺陷，也导致糖原在细胞内沉积。
(七)病理性色素
色素(pigments)是机体组织中的有色物质。有些色素是正常组织内存在的，如黑色素；有些色素是疾病状态下出现的，如肺内炭末颗粒沉着，称为病理性色素(pathological pigment)。根据来源不同，这些色素可分为内源性和外源性两类。内源性色素主要由机体细胞本身合成，如含铁血黄素、胆色素、脂褐素和黑色素等；外源性色素主要来自体外，如炭末、纹身的色素等。
（1)炭末 炭末(coal dust)来自体外，通过吸入到达人体肺部。肺内炭末沉积十分常见。多见于从事煤炭职业及过度吸烟人的肺部。肺组织内，可见大小不等的炭末颗粒，严重者，整个肺脏呈黑色。被吸入的炭末在肺内可被巨噬细胞吞噬，通过淋巴管引流，可沉积在肺间质及肺的淋巴结内。肺内严重的炭末沉积，可产生肺纤维化和肺气肿，引起严重的肺脏疾患。
（2)黑色素(melanin) 正常人皮肤、毛发、虹膜和脉络膜等处，均有黑色素存在。黑色素颗粒为棕褐色或深褐色，大小、形状不一。黑色素由黑色素细胞产生(图2-11)。在酪氨酸酶的作用下，黑色素细胞中的酪氨酸氧化为3,4-二羟苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine，DOPA)，再进一步被氧化为吲哚醌。失去C02后，转化为二羟吲哚，后者形成一种不溶性的聚合物即为黑色素。黑色素细胞内因含有酪氨酸酶，故当加上多巴时，则出现与黑色素相似的物质，称多巴反应阳性；相反，表皮下吞噬了黑色素的组织细胞，因不含酪氨酸酶，故多巴反应阴性。用此方法可以鉴别黑色素细胞和噬黑色素细胞。ACTH分泌增多可致全身性皮肤黑色素增多。局限性黑色素增多则见于黑色素痣及黑色素瘤等。
（3)脂褐素(lipofuscin) 是细胞内自噬溶酶体中的细胞器碎片发生某些理化反应后，不能被溶酶体酶消化而形成一种不溶性的黄褐色残存小体。多见于老年人及一些慢性消耗性疾病患者的心、肝和肾细胞内，故又有消耗性色素之称。
脂褐素也可见于正常人的附睾上皮细胞、睾丸间质细胞和神经细胞的胞浆中。光镜下，脂褐素呈黄褐色、颗粒状。电镜下：脂褐素颗粒呈典型的残存小体结构。脂褐素的主要生化成分为脂质和蛋白质。
（4)含铁血黄素(hemosiderin) 是由铁蛋白(ferritin)微粒集结而成的色素颗粒，呈金黄色或棕黄色，具有折光性。由于含铁血黄素分子中，含有三价铁，普鲁士蓝或柏林蓝反应呈蓝色。含铁血黄素是由血红蛋白被巨噬细胞溶酶体分解、转化而形成的。慢性肺淤血时，漏入肺泡腔内的红细胞，被巨噬细胞吞噬后，形成含铁血黄素。由于这种吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞常出现在左心衰竭患者，故此细胞又称心力衰竭细胞(heart failure cell)(图2-12)。此外，溶血性贫血时，可有大量红细胞被破坏，所以可出现全身性含铁血黄素沉积，常沉积于肝、脾、淋巴结和骨髓等器官组织内。
(八)病理性钙化
正常机体内，仅在骨和牙齿中含有固体钙盐。如果在骨和牙齿以外的其他组织内有固体钙盐沉积，则称之为病理性钙化(pathologic calcification)。沉积的钙盐主要是磷酸钙，其次为碳酸钙。组织内有少量钙盐沉积时，肉眼难以辨认；多量时，则表现为石灰样坚硬颗粒或团块状外观。HE染色切片中，钙盐呈蓝色颗粒状。起初，钙盐颗粒微细，以后可聚集成较大颗粒或团块(图2-13)。
病理性钙化可分为营养不良性钙化和转移性钙化两种类型。
（1)营养不良性钙化 营养不良性钙化(dystrophiccalcification)是指变性、坏死的组织或异物的钙盐沉积，较常见。而机体本身并无全身性钙、磷代谢障碍，血钙正常。此型钙化常发生在：结核坏死灶，脂肪坏死灶、动脉粥样硬化斑块，玻璃样变性或粘液样变性的结缔组织，坏死的寄生虫体、虫卵及其他异物等。
营养不良性钙化发生机制尚不清楚。可能与局部碱性磷酸酶升高有关。此酶能水解有机磷酸酯，使局部磷酸超过3Ca2+：2P043-的正常值，所以形成磷酸钙沉积。至于磷酸酶的来源，一部分是从坏死细胞中的溶酶体释放出来的。还有一部分可能是吸收了周围组织液中的磷酸酶。此外，也有人认为，营养不良性钙化与变性、坏死组织的酸性环境有关。由于钙盐在酸性环境中易溶解，使局部钙离子浓度增高；随后由于组织液的缓冲，使局部碱性化，导致钙盐析出、沉积。
（2)转移性钙化 由于全身性的钙、磷代谢障碍，引起机体血钙或血磷升高，导致钙盐在未受损伤的组织内沉积，称为转移性钙化(metastatic calcification)。此种钙化较少见，多见于甲状旁腺功能亢进、过多接受维生素D或骨肿瘤造成骨组织严重破坏时，大量骨钙入血，血钙增高，使钙盐可沉积在全身许多未受损伤的组织中。常见的钙盐沉积部位有：肾小管，肺泡，胃粘膜等处。
病理性钙化对机体的影响：一般少量的钙盐沉积，有时可被溶解、吸收；当大量钙盐沉积时，则难以完全吸收，它可以作为一种异物长期存在于机体组织中，刺激周围纤维组织增生，将其包裹，并可在钙化的基础上发生骨化，对机体的影响依具体情况而有所不同。如：血管壁钙化后可以变硬、变脆，容易引起破裂出血；心瓣膜在变性、坏死基础上的钙化则可使瓣膜变硬、变形，从而引起血液动力学改变；结核病灶的钙化，可使其内的结核杆菌失去活力，使局部病变停止发展，病情处于相对稳定阶段。但是结核杆菌往往可在病灶中生活很长时间，一旦机体抵抗力低下时，疾病可能会复发。转移性钙化中，未受损伤的肾、肺、胃粘膜的钙盐沉积，可使这些组织本身功能下降甚至丧失。
二、细胞死亡
各种损伤严重时，可导致细胞的死亡。目前认为，细胞死亡(cell death)可表现为坏死和凋亡。
(一) 坏死
活体内局部组织、细胞的死亡称为坏死(necrosis) 。坏死组织细胞的代谢停止，功能丧失。坏死的形态变化可以是由损伤细胞内的水解酶的降解作用引起，也可以由游走来的白细胞释放的水解酶的作用引起。
坏死的原因很多，凡是能引起损伤的因子（缺氧、物理因子、化学因子、生物因子和免疫反应等)，只要其作用达到一定的强度或持续一定时间，使受损组织和细胞的代谢完全停止即可引起局部组织和细胞的死亡。
1．坏死的形态改变
坏死的病变在光镜下通常要在细胞死亡若干小时后，当自溶性改变相当明显时，才能辨认出来。
（1)细胞核的改变 细胞核的改变是细胞坏死的主要形态学标志，表现为：①核浓缩（pyknosis),即由于核脱水使染色质浓缩，染色变深，核体积缩小；②核碎裂（karyorrhexis),核染色质崩解为小碎片，核膜破裂，染色质碎片分散在胞浆内；③核溶解（karyolysis),在脱氧核糖核酸酶的作用下，染色质的DNA分解，细胞核失去对碱性染料的亲和力，因而染色变淡，甚至只能见到核的轮廓。最后，核的轮廓也完全消失（图2-14)。
图2-14 图示细胞坏死的形态学变化
坏死细胞核的上述变化过程，可因损伤因子作用的强弱和发展过程的快慢而出现不同改变。损伤因子作用较弱病变经过缓慢时（如缺血性梗死)，细胞核的变化可以从核固缩、核碎裂、核溶解顺序逐渐发生。但若损伤因子强烈经过急剧（如中毒)时，则常发生染色质边集，继而进入核碎裂甚至也可以从正常细胞核直接发生核溶解。
（2)细胞浆的改变 由于胞浆嗜碱性物质核蛋白体逐渐减少或丧失，使胞浆与碱性染料的结合减少，而与酸性染料伊红的结合力增高而呈嗜酸性。有时实质细胞坏死后，胞浆水分逐渐丧失，核浓缩而后消失，胞体固缩，胞浆强嗜酸性，形成所谓嗜酸性小体，称为嗜酸性坏死，目前多认为其本质是凋亡过程（常见于病毒性肝炎)。另外，实质细胞坏死后，整个细胞可迅速溶解、吸收而消失，为溶解坏死。
（3)间质的改变 在各种溶解酶的作用下，间质的基质崩解，胶原纤维肿胀、崩解、断裂或液化。坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的颗粒状、无结构的红染物质。
上述坏死形态改变虽然属于坏死后的自溶变化，但与机体死亡后的组织自溶不同，活体局部组织坏死能引起明显的炎症反应，而尸体自溶不伴有炎症反应。
肉眼观察时，如坏死组织范围小常不能辨认。即使坏死组织范围较大，但早期肉眼观察也不易识别。光镜下要在细胞坏死后10 小时以上才能识别。电镜检查、组织化学方法、活细胞染色可以帮助判别早期细胞死亡。
临床上把确实失去生活能力的组织称为失活组织。一般失活组织外观无光泽，比较混浊，失去正常组织的弹性；因无正常的血液供给而温度较低，摸不到血管搏动，在清创术中切除失活组织时，没有新鲜血自血管流出；失活组织失去正常感觉（皮肤痛、触痛)及运动功能（肠管蠕动)等等。但上述各点并非失活组织的绝对指征，因此要全面观察、综合判断。
2．坏死的类型
（1)凝固性坏死 坏死组织因为失水变干、蛋白质凝固，而变为灰白色或黄白色比较干燥结实的凝固体，故称为凝固性坏死（coagulative necrosis)。凝固性坏死常见于心、肾、脾等器官的缺血性坏死—梗死。凝固性坏死的肉眼形态表现：开始阶段，由于周围组织液进入坏死组织而出现明显肿胀，色泽灰暗，组织纹理模糊。以后坏死灶逐渐变硬，呈土黄色，坏死灶周围常出现一出血带与健康组织分界。光镜下可见坏死组织的细胞核固缩、核碎裂、核溶解及胞浆呈嗜酸性染色，但组织结构的轮廓依然存在。如肾的贫血性梗死早期，肾小球及肾小管的细胞已呈坏死改变，但肾小球、肾小管及血管等轮廓仍可辨认（图2-15)。心肌的凝固性坏死，心肌细胞的核消失，但心肌细胞的轮廓仍存在。脾的贫血性梗死也如此。
凝固性坏死的发生机制仍不甚清楚，有人认为主要是溶酶体酶在此过程中没有发挥重要作用，是胞浆凝固的结果。
（2)液化性坏死 有些组织坏死后被酶分解成液体状态，并可形成坏死囊腔称为液化性坏死（liquefactive necrosis)。此时，坏死组织的水解占主导地位。与凝固性坏死相反，液化性坏死主要发生在含蛋白少脂质多（如脑)或产生蛋白酶多（如胰腺)的组织。发生在脑组织的液化性坏死又称为脑软化(图2-16)。化脓性炎症渗出的中性粒细胞能产生大量蛋白水解酶，将坏死组织溶解而发生液化性坏死。阿米巴脓肿也属于液化性坏死。
（3)特殊类型的坏死
1)干酪样坏死 干酪样坏死（caseousnecrosis)主要见于由结核杆菌引起的坏死，是凝固性坏死的一种特殊类型。干酪样坏死组织分解比较彻底，因而光镜下不见组织轮廓只见一些红染的无结构颗粒物质（图2-17)。由于组织分解较彻底，加上含有较多的脂质（主要来自结核杆菌及中性粒细胞)，因而坏死组织略带黄色，质软，状似干酪，故称干酪样坏死(图2-18)。这种坏死不易吸收，可能和坏死组织里含有大量脂质有关。
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2)脂肪坏死 脂肪坏死（fatnecrosis)分为酶解性和外伤性两种。前者常见于急性胰腺炎时，此时胰腺组织受损，胰酶外逸并被激活，引起胰腺自身及其周围器官的脂肪组织分解为脂肪酸与甘油，其中的脂肪酸与钙结合形成钙皂，常呈灰白色斑点或斑块。光镜下，坏死的脂肪细胞仅留下模糊的轮廓。外伤性脂肪坏死则大多见于乳房，此时受损伤的脂肪细胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房内形成肿块，光镜下可见其中含有大量吞噬脂滴的巨噬细胞（泡沫细胞)和多核异物巨细胞。
3)纤维素样坏死 纤维素样坏死（fibrinoid necrosis)是发生在间质、胶原纤维和小血管壁的一种坏死。光镜下，病变部位的组织结构消失，变为境界不甚清晰的颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸性，似纤维蛋白，有时纤维蛋白染色呈阳性，故称此为纤维蛋白样坏死(图2-19)。以往误认为上述病变是一种可逆性改变，称为纤维素样变性（fibrinoid degeneration)，并且沿用至今。纤维素样坏死常见于急性风湿病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等过敏反应性疾病。此外，恶性高血压病、消化性溃疡的小血管壁甚至正常胎盘绒毛的血管壁也可发生纤维素样坏死。
对于纤维素样坏死的物质性质及形成机制至今意见尚不统一。一般认为病变早期，结缔组织基质中PAS阳性粘多糖物质增多，以后胶原纤维崩解为碎片，从而失去原来的组织结构，变为纤维素样物质。另外，病灶内免疫球蛋白和纤维蛋白含量也增多。这种改变可能是抗原抗体反应时形成的生物活性物质使间质受损、胶原纤维崩解所致。同时附近的小血管损伤引起血管壁的通透性增高，血浆外渗，并在组织凝血系统酶的作用下，使血浆纤维蛋白原变为纤维蛋白。
4)坏疽 组织坏死后因继发腐败菌的感染和其他因素的影响而呈现黑色、暗绿色等特殊形态改变，称为坏疽（gangrene)。坏死组织经腐败菌分解产生硫化氢，后者与血红蛋白中分解出来的铁相结合形成硫化铁，使坏死组织呈黑色。坏疽分为以下三种类型：
干性坏疽（drygangrene) 大多见于四肢末端，例如动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾患时。此时动脉受阻而静脉回流通畅，故坏死组织的水分少，再加上体表水分易于蒸发，致使病变部位干固皱缩，呈黑褐色，与周围健康组织之间有明显的分界线(图2-20)。由于坏死组织比较干燥，因此腐败菌感染一般较轻。
湿性坏疽（wet gangrene) 湿性坏疽多发生于与外界相通的内脏（肠、子宫、肺等)，也可见于四肢（伴有淤血水肿时)。此时由于坏死组织含水分较多，故腐败菌感染严重，局部明显肿胀，呈暗绿色或污黑色。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，造成恶臭。由于病变发展较快，炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织间无明显分界线。同时组织坏死腐败所产生的毒性产物及细菌毒素被吸收后，可引起全身中毒症状，甚至可发生中毒性休克而死亡。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎、肠坏疽、肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等。
气性坏疽（gas gangrene) 为湿性坏疽的一种特殊类型，主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤并合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染时。细菌分解坏死组织时产生大量气体，使坏死组织内含大量气泡，按之有“捻发”音。气性坏疽病变发展迅速，中毒症状明显，后果严重，需紧急处理。
3． 坏死的结局
（1)溶解吸收 较小的坏死灶可由来自坏死组织本身和中性粒细胞释放的蛋白水解酶将坏死物质进一步分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片则由巨噬细胞加以吞噬消化，留下的组织缺损，则由细胞再生或肉芽组织予以修复。
（2)分离排出 较大坏死灶不易完全吸收，其周围发生炎症反应，白细胞释放蛋白水解酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使坏死灶与健康组织分离。坏死灶如位于皮肤或粘膜，脱落后形成缺损。局限在表皮和粘膜层的浅表缺损，称为糜烂（erosion)；深达皮下和粘膜下的缺损称为溃疡（ulcer)。肾、肺等内脏器官坏死组织液化后可经相应管道（输尿管、气管)排出，留下空腔，成为空洞（cavity)。深部组织坏死后形成开口于皮肤或粘膜的盲性管道，称为窦道(sinus)。体表与空腔器官之间或空腔器官与空腔器官之间两端开口的病理性通道称为瘘管(fistula)。
（3)机化 坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围组织的新生毛细血管和纤维母细胞等组成肉芽组织长入并逐渐将其取代，最后变成瘢痕组织。这种由新生肉芽组织取代坏死组织或其他异常物质（如血栓等)的过程称为机化（organization)。
（4)包绕、钙化 坏死组织范围较大，或坏死组织难以溶解吸收，或不能完全机化，则由周围新生结缔组织加以包围，称为包裹(encapsulation)。坏死组织可继发营养不良性钙化，大量钙盐沉积在坏死组织中，如干酪样坏死的钙化。
(二) 凋亡
凋亡（apoptosis)一般是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。
1．细胞凋亡的意义
细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。由于细胞凋亡对胚胎发育及形态发生（morphogenesis)、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义，至今仍是生物医学研究的热点。
细胞凋亡过多可引起疾病发生，如：①爱滋病的发展过程中，CD4+T细胞数目的减少；②移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；③缺血及再灌注损伤，导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多；④神经系统退化性疾病（Alzheimer病、Parkinson’s病)的重要原因是细胞凋亡的异常增加。神经细胞的凋亡参与老化及Alzheimer病的发生。Alzheimer氏病是一种常见的老年病，患者在临床上表现为进行性的智力减退。⑤暴露于电离辐射可引起多种组织细胞的凋亡。
细胞凋亡过少也可引起疾病发生：在肿瘤的发生过程中，诱导凋亡的基因如p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因如bcl-2等过度表达，都会引起细胞凋亡显著减少，在肿瘤发病学中具有重要意义；针对自身抗原的淋巴细胞的凋亡障碍可导致自身免疫性疾病；某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。
2．细胞凋亡的形态变化
电镜下细胞凋亡的形态学变化是多阶段的，可分为①细胞浆浓缩，核糖体、线粒体等聚集，细胞体积缩小，结构更加紧密；②染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周边，嗜碱性增强。细胞核固缩呈均一的致密物，进而断裂为大小不一的片段：③胞膜不断出芽、脱落，细胞变成数个大小不等的由胞膜包裹的凋亡小体(apoptotic bodies)（图2-21)。凋亡小体内可含细胞浆、细胞器和核碎片，有的不含核碎片；④凋亡小体被具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解：⑤凋亡发生过程中，细胞膜保持完整，细胞内容物不释放出来，所以不引起炎症反应。
光镜下凋亡一般累及单个或少数几个细胞，凋亡细胞呈圆形，胞浆红染，细胞核染色质聚集成团块状（图2-22)。由于凋亡细胞迅速被吞噬，又无炎症反应，因此，在常规切片检查时，一般不易发现，但在某些组织如反应性增生的次级淋巴滤泡生发中心则易见到。病毒性肝炎时，嗜酸性小体形成即是细胞凋亡。
3．细胞凋亡的机制
细胞凋亡是一系列依赖能量的分子水平变化的终点，细胞凋亡过程包括以下4个阶段，即：诱导启动、细胞内调控、实施和凋亡细胞的吞噬搬运阶段。
（1)诱导启动 引起凋亡的信号可以来自细胞外，通过跨膜传导对细胞内的调控分子起作用；也可以直接作用于细胞内的靶分子。一些跨膜作用的抑制因子(如生长因子、某些激素、细胞因子、某些病毒蛋白等)具有抑制凋亡的作用，有利于细胞的生存。当这些因子缺乏时，会激发细胞凋亡。另外一些跨膜作用的刺激因子通过受体与配体的结合而激活细胞凋亡程序，其中最重要的是肿瘤坏死因子受体家族。此外，尚有多种其它凋亡诱导因子。在胚胎发育过程中，形态发生蛋白、生长因子、分化因子对细胞凋亡可起促进作用，又可起抑制作用。
（2)细胞内调控 细胞内的某些特异蛋白与细胞死亡信号相连接，这些特异蛋白对细胞的死亡与否起决定作用。Bcl-2蛋白家族(Bcl-2 family of proteins)是调节线粒体通透性的主要成分，通过形成同源(Bcl-2/Bcl-2, Bax/Bax)和异源(Bcl-2/Bax)二聚体对细胞凋亡进行调控。Bcl-2同源二聚体抑制细胞凋亡，Bax同源二聚体促进细胞凋亡。此外，细胞表面受体Fas(CD95)，属TNFR家族，当免疫细胞产生的Fas的配体与T细胞表面的Fas结合时，也启动了死亡程序。这种Fas-Fas配体介导的凋亡在清除免疫反应(如自身免疫病)中被激活的淋巴细胞非常重要。
（3)凋亡的实施 细胞凋亡的实施是通过蛋白水解的一系列连锁反应实现的。各种组织的细胞凋亡都要激活caspase家族。Caspase成员作为酶原的形式存在于细胞内，经裂解激活后，迅速启动序列性酶解死亡程序，裂解细胞骨架和细胞核蛋白基质并激活了核酸内切酶。在内源性核酸内切酶作用下，DNA进行有控降解，产生长度为180～200bp整倍数的DNA片段，这正好是缠绕组蛋白多聚体的长度，提示染色质DNA恰好是在核小体与核小体连接部被切断。DNA琼脂糖凝胶电泳出现ladder也成为检测凋亡发生的重要标志（图2-23)。
（4)凋亡细胞的吞噬搬运 凋亡细胞碎片的表面有标志分子(血小板反应素、粘附糖蛋白)有利于临近的巨噬细胞以及其他细胞的识别、吞噬和处理。凋亡细胞的吞噬搬运过程非常有效而迅速，凋亡细胞很快消失，不留痕迹，也无炎症反应。
4．细胞凋亡与坏死的区别
目前认为，细胞坏死与凋亡的形态改变不同(图2-24)，坏死表现为细胞肿大，细胞器肿胀、破坏，细胞核早期无变化，晚期染色质破碎断裂成许多不规则的小凝块，呈簇状，胞膜破裂，胞内容物释放，诱发炎症反应。坏死是成群的细胞死亡，而凋亡一般是单个细胞的死亡，无炎性反应(表2-1)。根据细胞凋亡的发生机制及与坏死的区别不难看出，可有多种方法检测凋亡细胞。然而应当指出，已有一些文献将细胞死亡分为细胞凋亡和胀亡(oncosis)，它们所致的最后结果则为坏死。从细胞核的变化看，细胞凋亡强调核碎裂和细胞皱缩，而胀亡强调核溶解。这一观点能否被普遍接受，有待实践和时间的检验。
表2-1 细胞凋亡与坏死的区别
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特 征 凋 亡 坏 死
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诱导因素 生理及弱刺激 强烈刺激
细胞数量 单个细胞丢失 成群细胞死亡
膜的完整性 保持到晚期 早期即丧失
基因组DNA 有控降解 随机降解
大分子合成 一般需要 不需要
基因调控 有 无
后果 无炎症反应 伴炎症反应
意义 为生理和病理死亡 病理性死亡
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易混概念
1．发育不全及未发育与萎缩
均可导致器官及组织体积小，但发育不全是器官或组织未发育至正常大小，而未发育则指处于根本未发育的状态。
2．脂肪浸润与脂肪变
脂肪浸润是器官组织间质的变化，指间质中脂肪组织异常或过度积聚。
3. 细胞凋亡与坏死
二者均属于细胞死亡类型，但凋亡是一个主动过程，可发生在正常和异常状态下，细胞膜是完整的，没有炎症反应。而坏死是一个被动过程，常常累及多数细胞，细胞膜受损，常有炎症反应。
Summary
All pathologic processes thatproduce disease are the result of injury to cells. It is cellular injury and thebody’s reaction to cellular injury that produce disease. Cellular injurycould be divided into the two subtypes, i.e., reversible cell injury andirreversible cell injury. The reversible cell injury includes swelling of celland cell organelles and cell adaptation, i.e. hypertrophy, hyperplasia, atrophyand metaplasia. Hypertrophy refers to an increase in the size of cells and,with such change, an increase in the size of the organ. Hyperplasia constitutesan increase in the number of cells in an organ or tissue, which may then haveincreased volume. Shrinkage in the size of the cells by loss of cell substanceis known as atrophy. Metaplasia is the replacement of one adult cell type byanother adult cell type. The irreversible cell injury includes dense bodieswithin mitochondria and cell death. This cell death is due to one of two basicmechanisms: necrosis or apoptosis. Necrosis is the death of cells or tissueswithin a still-living individual. Apoptosis is a form of cell death in whichindividual cells literally destroy themselves and sometimes is refererred to as“programmed cell death” or “cell suicide”. It is important to understandthe differences between these two types of cell death.
复习思考题
1．光镜下所见细胞内的空泡能否均称为空泡变性？其本质有几种可能？如何证实？
2．光镜下，在细胞内或间质中常见到一些嗜伊红、均质状的病变，试述其可能本质及鉴别方法。
3．试从肥大与增生角度分析不同器官体积增大的原因。
4．深刻理解脂肪变性与细胞内胆固醇或胆固醇酯沉积的细胞形态学特点。
5．深刻理解坏死分类及其本质。
6．深刻理解细胞坏死与凋亡的形态学区别。
主要参考文献
1.Cotran RS, Kumar V, Collins T. RobbinsPathologic Basis of Disease. W.B.Saunders Company, Sixth Edition, 1999; P1-48
2.Majno G,
3.Dervan P, HarrisonM. Mind Maps in Pathology. Churchill Livingstone, 2002; P1-6
4.Brown E. Basic Concepts in Pathology. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 1998;P3-87
5.董郡. 病理学（中国医学百科全书). 上海科学技术出版社 1986；P31-60
6.杨光华. 病理学. 人民卫生出版社， 2001；P7-24
7.宋继谒. 病理学. 科学出版社，2000；P23-39
8.宫恩聪，丁彦青，黄高昇. 大学病理学. 高等教育出版社，2001；P1-25
附：临床病理讨论
CPC病例1
病历摘要 男，49岁，今年4月份因腹部灼烧，不适，总有饥饿感来院检查。半年以来食欲下降，伴餐后腹胀，有时一天要大便2-3次，便溏。如吃较油腻食物，如鸡汤、骨头汤后，便会引起腹泻，通常要持续4-5天，但大便、小便等常规临床检验正常。
胃镜检查：肉眼所见胃窦粘膜光滑，轻度红白相间。
（第四军医大学 黄高昇)
