教 案
2006 — 2007 学年 春 季学期
所在单位 基础医学院
系、教研室 病理生理教研室
课程名称 病理生理学
授课对象 临床医学5年制等
授课教师 黄巧冰
职 称 教授
教材名称 病理生理学（全国规划教材)
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| 授课题目 | 授课形式 | 理论课 | |
| 授课时间 | 2007.4.5－2007.5.10（6个教班) | 授课学时 | 4 |
| 教学目的 与 要 求 | 掌握： 几个概念：休克（概念的演变和发展)、休克肺、心肌抑制因子； 掌握： 休克发生的基本环节、休克发生机制的微循环机制、休克发生的细胞和信号机制 熟悉： 休克时重要器官机能的变化及机制 了解： 休克的原因和分类，体液因子和细胞因子在休克发生中的作用 | ||
| 基本内容 | 一、休克的概念 其演变和发展体现了对休克认识的过程 二、休克的发展及机制：休克发生机制的微循环学说 1. 休克I期微循环改变的特点和发生机制及代偿作用 2. 休克II期微循环淤血的发生机制 3. 休克III期血管低反应性的机制（休克和DIC的相互关系) 三、休克发生的细胞分子机制 四、心肌抑制因子的产生和作用 五、感染性休克时内毒素的作用机制 | ||
| 重 点 难 点 | 一、概念的演变过程； 二、休克发生的微循环变化和机制； 三、休克发展的细胞分子机制； 四、休克时机能代谢的改变； 五、感染性休克的特点和内毒素的作用。 | ||
| 主要教学 媒 体 | 多媒体幻灯 | ||
| 主 要 外 语 词 汇 | shock(cardiogenic, vasogenic, hypovolemic, neurogenic) microcirculation, vasoconstriction, vasodililation, hypo-vasoreactivity, no-reflow phenomenon，myocardial depressant factor (MDF) | ||
| 有关本内容的新进展 | 休克时发生血管低反应性的分子机制 感染性休克时细胞因子作用的信号转导通路 炎症水肿发生的分子机制 休克治疗的新方向 | ||
| 主要参考资料或相关网站 | 教材：肖献忠主编，病理生理学 第一版，高等教育出版社 2005 参考：金惠铭、王建枝主编 病理生理学 第六版 人民卫生出版社 2004 王迪洵 主编 人体病理生理学 第二版，人民卫生出版社 2002 http://www.emedicine.com/MED/topic2115.htm (Septic shock and Hemorrhagic shock) | ||
| 系、教研室 审查意见 | 符合大纲要求，同意按计划实施。 | ||
| 课后体会 |
教学过程
| 教学内容 | 时间分配和 媒体选择 |
| 首先向学生介绍本章节的授课思路 概述－概念，历史 第一节 休克的病因与分类－休克发生的起始环节 第二节 休克的发生发展机制 一、休克发展的微循环机制 休克3个时期微循环变化的特征表现、机制、意义（后果)和临床表现 二、休克发展的细胞分子机制 （一)、细胞损伤 （二)、内皮细胞与血管通透性 （三)、炎症介质的泛滥 （四)、细胞信号转导通路的激活 第三节 机体代谢与功能变化 一、物质代谢紊乱 二、水、电解质酸碱平衡紊乱障碍 三、器官功能受损 第四节 几种常见休克的特点 一、失血性休克 二、感染性休克 三、过敏性休克 四、心源性休克 第五节 防治原则 概 述 对休克认识的历史： 1743： 创伤，危重临床状态 1895年：面色苍白，皮肤湿冷，脉搏细速，尿少，淡漠，低血压 （休克临床表现) 1st、2nd世界大战：急性循环紊乱，血管扩张（用血管收缩药治疗，疗效有限) 60年代：共同发病环节-交感肾上腺系统强烈兴奋？（微循环学说) 80年代以来：全身炎症反应 一、休克的概念 休克（shock)的概念：机体在各种有害因子侵袭时发生的一种以全身有效循环血量下降，组织血液灌流量减少为特征，进而有细胞代谢和机能紊乱及器官功能障碍的病理过程。 英文描述：Shock is a state in which there is inadequate perfusion to sustain the physiologic needs of organ tissues. 掌握概念的思路如下: 有害因子 → 组织有效循环血量急剧降低 → 细胞损害 → 器官功能结构损害 本概念的关键是: 各器官组织微循环血流量的急剧减少是休克发生发展的关键。 休克的概念可以有多种描述方法：休克是指机体在严重失血失液、感 染、创伤等强烈致病因素作用下，有效循环血量急剧减少、组织血液灌流量严重不足，以致重要生命器官和细胞功能代谢障碍及结构损害的全身性病理过程。 多病因，多发病环节，多种体液因子参与 $ 机体循环系统功能紊乱 微循环功能障碍 $ 器官功能衰竭 （复杂的全身调节紊乱性病理过程) 二、休克的分类 1. 低血容量性休克 失血性 失液性 失血浆 2. 心源性休克 心肌源性 非心肌源性 3. 血管源性休克 全身炎症反应综合症（SIRS) 感染性 非感染性 过敏性 部分创伤性 4.神经源性休克 根据休克的分类，可知休克发生的三个基本环节： 全血量的（绝对)减少 ——低血容量性休克(Hypovolemic shock) 心输出量的降低 ——心源性休克(Cardiogenic shock) 血管容量的增加 —— 神经源性休克（Distributive shock) 血管源性休克 (Vasogenic shock) 最终的结果：Decrease of effective circulating blood volume－Microcirculation dysfunction
第二节 休克的发生发展机制（Pathogenesis of Shock) 一、微循环机制 以失血性休克为例，主要从微循环变化的角度阐述休克的发生发展。 重温微循环的概念、组成、功能及其调节。 复习微循环的概念、组成和功能： 概念(microcirculation)：血液微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环。 组成与功能： 微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌――阻力血管，调整血压和血液分配 真毛细血管――交换血管，进行血管内外物质交换 微静脉、直接通路、动-静脉吻合枝――容量血管，调整回心血量 影响微循环血流量的因素：全身性因素--心输出量、血容量、血压 局部因素--微动脉、毛细血管前括约肌及小静脉的舒缩状态 微动脉、微静脉和小静脉的舒缩状态受神经体液的调节：交感神经、儿茶酚胺、血管紧张素II可使其收缩，组胺、激肽可使其舒张。 毛细血管前括约肌和后微动脉受血管活性物质调节： 全身性血管活性物质（儿茶酚胺、血管加压素、血管紧张素II)使其收缩；局部产生的物质（组胺、5-羟色胺、激肽、腺苷、乳酸等)使血管平滑肌对缩血管物质反应减弱，血管舒张。内皮细胞可产生和释放内皮源性的舒张因子（如一氧化氮，nitric oxide, NO)和内皮源性的收缩因子（如内皮素，endothelin, ET)等。 要牢记：The alternatively opening of capillaries. 30% open in physiological condition, 70% left for compensation. （一)休克I期（缺血性缺氧期，休克代偿动员期) 1. 微循环变化特点：微血管收缩、痉挛 2. 微循环改变的机制： 掌握要点：(1).引起交感-肾上腺髓质系统兴奋的因素：创伤疼痛、内毒素可直接刺激交感-肾上腺髓质系统，失血则通过窦弓反射刺激。 (2).不同器官血管对交感神经兴奋和儿茶酚胺增多的不同反应 (3).参与缩血管作用的其它血管活性物质：肾素-血管紧张素、神经垂体加压素、血栓素、心肌抑制因子、内皮素、白三烯 3. 微循环改变的后果--I期休克的代偿意义 (1). 有助于休克早期动脉血压的维持 1) 外周阻力增高. 2) 心输出量增加 3) 回心血量增加： 原因 A. 快速自身输血：小血管痉挛收缩 → 容量小静脉也收缩 $ 快速自身输血 !# 迅速、短暂的血液回心 B. 缓慢自身输液：小血管痉挛收缩 → 毛细血管前阻力>后阻力 $ 缓慢自身输液 ! 组织液入血 ! 毛细血管中流体静压↓ C. 肾素-血管紧张素系统（+) ：导致钠水潴留 (2). 有助于心、脑血液供应的维持 由于不同器官血管反应性的不同而使血液重新分布。 4. 代偿的临床意义： (1). 组织器官微循环的障碍发生在血压明显下降之前，血压下降并不是早期休克的判断指标。微血管的收缩可减少血压的下降，但可引起某些内脏器官血供不足，组织产生缺血性缺氧； (2). 在血压还没有下降的情况下，可根据病人的病史和临床表现及早诊断为休克； (3). 本期为休克的可逆性阶段，如能及时控制病情，可防止I期向失代偿期发展。
（二)休克II期（淤血性缺氧期，临床进展期) 1. 微循环改变的特点：微血管扩张，微循环淤血（组织细胞处于严重淤血性缺氧，外周阻力降低， 动脉血压下降)。 2. 发生机制：与局部体液因子和血管活性物质有关。 (1). 酸中毒 缺氧代谢导致乳酸性酸中毒，酸中毒使血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低。 (2). 局部扩血管代谢产物增多—组胺、腺苷、K 组胺可直接扩张血管，增加血管通透性，代谢产物的蓄积使组织间液渗透压升高，毛细血管血液灌流的局部反馈调节机制失调。 (3). 血液流变学的改变：红细胞聚集，白细胞嵌塞，血小板激活、聚集。 (4). 内毒素和一氧化氮（NO)（为感染性休克的进一步学习留下伏笔) (5). 体液因子：内啡肽、TNF、IL-1等。 3. 微循环改变的后果： (1).自身输液停止 (2).第三间隙丢失：酸性代谢产物、溶酶体水解产物以及儿茶酚胺的作用使组织间胶体的亲水性增加，出现血管外组织间水分被封闭或被隔离的现象，亦称第三间隙丢失（third space loss)。后果是组织间液难以回流入血管。 (3). 主要临床表现：进行性的血压下降，神志淡漠，少尿或无尿，皮肤出现花斑、发绀，脉搏细弱和频速，中心静脉压降低，穿刺困难。 （三)、休克Ⅲ期（微循环衰竭期，休克难治期，不可逆期 irreversible shock) 1. 微循环的改变：衰竭，麻痹 2. 微循环改变的机制： (1). 微血管反应性显著下降：对缩血管物质反应下降 （本部分内容将在公共选修课“休克的细胞和分子机制”中详述) (2). 毛细血管无复流现象：血压回升，微循环不恢复。 (3). DIC的发生：（休克时易于发生DIC的机制) ① 血液流变学的改变（血细胞的变化)：血流缓慢，红细胞和血小板易于聚集，形成团块 ② 凝血系统的激活：内皮损伤（内源性凝血系统激活)，组织破坏，释放组织因子，外源性凝血系统激活。 ③ 其它促凝物质的释放和入血 ④ TXA2-PGI2平衡失调（血栓素-前列环素平衡失调) 正常情况下，血小板合成血栓素，引起血管收缩，促进血小板聚集； 内皮细胞合成前列环素，可扩张血管，抑制血小板聚集。 休克晚期，内皮细胞损伤，前列环素生成减少，缺氧和补体系统的激活使血小板生成血栓素增多，TXA2-PGI2的平衡失调。 ⑤ 单核吞噬细胞系统功能下降：不能清除凝血因子和纤维蛋白。 3. 主要临床表现：循环衰竭；合并DIC；重要器官功能不全或衰竭。 （要把“休克”和“弥散性血管内凝血”的内容融会贯通，掌握DIC与休克的相互关系—DIC可导致休克，休克晚期可发生DIC，两者互为因果，互相加重)。 （四)休克时血液细胞流变学变化及其对微循环的影响 休克时血液细胞流变学改变的提出：不可逆性失血性休克动物，抗休克治疗以后，有一个血压回升和血管口径接近正常，而微循环血流量不全恢复的阶段。即大小循环的不同步恢复。而微循环的灌流量，除了受血压和血管口径的影响以外，血流阻力也有很重要的作用。由此而提示血管内成分的变化可能影响微循环血流。那么此时血细胞有些什么样的改变呢？ 1. 红细胞的变化： (1). 变形力下降（膜流动性降低，细胞内粘度增加) (2). 聚集增多（主要由于血流慢、比积高、表面电荷少、纤维蛋白原多) 2. 白细胞粘着和嵌塞（白细胞是否粘着嵌塞主要受两种力量的影响。) (1). 壁切应力和切变率下降（由于休克时血流缓慢，血管收缩)。 (2). 白细胞-内皮细胞粘附力增加（两种细胞的粘附蛋白表达增加或功能增强，)。 (3). 其它：白细胞变形力的下降，内皮细胞的肿胀可促进白细胞的粘着和嵌塞。 3. 血小板激活、粘附、聚集：血小板的激活物主要有儿茶酚胺、PAF、TXA2、ADP等。 4. 血液粘度增加 小结：休克不同时期微循环变化的特征 代偿期 微动脉、前括约肌、微静脉收缩 真毛细血管缺血、缺氧 直捷通路及A-V吻合支开放 失代偿期 血管平滑肌反应性下降 微血管的收缩逐渐减退 微静脉中白细胞粘着、红细胞聚集 部分脏器中毛细血管开放、血流淤滞 难治期 血管反应性进行性下降 微血管弛缓呈麻痹扩张 毛细血管血流停滞，且出现无复流现象 部分病人可并发DIC，MODS 本部分内容要掌握的几个名词：快速自身输血 缓慢自身输液 第三间隙丢失 (third space loss) 无复流现象(no-reflow phenomenon) 血管反应性（vascular reactivity) 小结：休克三期的演变和微循环变化特点。（结束第一次课) 第二次课：通过介绍和分析两个英文病例复习第一部分的内容： Case 1 A previously healthy 40-year-old female presents to the emergency department after being thrown from her motorcycle when it struck a highway guardrail. Her pulse is 140, blood pressure 90/40 and her abdomen is tender and distended. What is the most likely diagnosis? Case 2 A 60 year old male presents after being struck by a car. He has delayed capillary refill and is hypotensive but has a heart rate of 70. What is the most likely explanation? 二、休克发生的细胞分子机制 (这是一个比较难讲的问题，可长可短，将在公共选修课“休克的细胞和分子机制”中详述。) 细胞机制的提出：细胞的损伤可以是微循环变化的后果 ，也可以不依赖于微循环的变化而首先出现。 有几个现象提醒休克时有害因子或可直接导致细胞的损伤： 1. 细胞膜电位的变化发生在血压降低和微循环紊乱之前； 2. 器官微循环灌流恢复后，器官功能仍无好转； 3. 细胞功能的恢复则可促进微循环的恢复，促进细胞功能的药物有抗休克的疗效。 （一)细胞损伤和功能的变化：原因—缺血缺氧 膜：膜离子转运功能、膜蛋白功能受损和改变 线粒体：ATP生成减少，器质性变化 溶酶体损伤：（原因和后果)
细胞损伤的严重后果之一：心肌抑制因子（MDF)的产生和作用 概念：由于休克时胰腺缺血、缺氧和酸中毒，胰腺外分泌溶酶体破裂而释出组织蛋白酶，后者分解组织蛋白生成一小分子肽， 称为心肌抑制因子。 作用： 1. 引起心肌收缩力减弱 2. 抑制单核吞噬细胞系统的吞噬功能 3. 使腹腔内脏小血管收缩 （二)血管内皮细胞改变，微血管通透性增加：1. 内皮细胞收缩： 2. 内皮细胞损伤： 本部分内容将在公共选修课“休克的细胞和分子机制”中详述。 （三) 炎症介质的泛滥 $ 正反馈瀑布效应 $ 全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征 （四) 细胞内信号转导通路的活化：以NF-κB 和MAPK为例
第三节 机体代谢与功能变化 一、能量代谢障碍 蛋白质分解增多 后果—— 负氮平衡 糖酵解加强 后果—— 一过性高血糖、糖尿 脂肪氧化障碍 后果—— 酮体堆积，乙酰乙酸/β羟基丁酸比值↓ 细胞处于高代谢状态 二、 水、电解质、酸碱平衡紊乱 休克与酸中毒形成一个恶性循环，启发学生分析 酸中毒与休克的关系： ① Ca2+竞争，使心肌兴奋收缩偶联障碍，心肌收缩力 ② 加重高血钾 ③ 降低血管反应性，使血压不易恢复 ④ 损伤内皮细胞，促进DIC ⑤ 激活溶酶体酶，产生MDF等 请学生分析休克病人发生高血钾的原因： 缺氧和能量代谢障碍导致钠钾ATP酶失活， 肾血流减少导致肾小球滤过率下降 三、 炎症介质的作用－SIRS 1. SIRS的概念： 致休克因子等作用下可导致血浆中炎症介质过多（炎症失控，炎症介质泛滥) $ 机体失控的自我放大和自我破坏的炎症，在远隔部位引起全身炎症 $ 全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 2. SIRS的病因：感染性因素和非感染性因素 3. SIRS的始动环节： 内毒素的全面启动作用 器官血流量减少和再灌注损伤 肠粘膜屏障功能的受损和细菌移位 4. SIRS的诊断标准：机体受到严重侵袭，四项指标中具备两项或以上指标 4项指标：体温升高或降低，心率加快，呼吸过快，白细胞计数增多或减少 5. SIRS的发病机制：播散性炎症细胞活化 促炎介质泛滥 促炎－抗炎介质平衡失控 6. SIRS的非特异性反应问题： SIRS发生时炎症介质释放引起体温、心率、呼吸频率及血白细胞计数的变化，在多种病因作用下均可发生，是一种具有普遍意义的生理反应。如同应激反应一样，并非针对某一特定临床病因的特异性反应。 这种全身性炎症反应动员起机体的代偿防御作用以抵抗病因侵袭，代偿不足时则反映为抑制的表现（如体温和血白细胞计数过低)。 7. 如何学习不同的炎症介质或体液因子的内容：休克过程中，参与作用的炎症介质种类繁多，作用错综复杂www.lindalemus.com/rencai/，后果由综合作用共同决定。了解一种炎症介质，主要从四个方面入手，而四方面内容中又以细胞因子的生物学效应为最重要。 以组胺为例： (1). 中英文全称和简写：Histamine (2). 来源（细胞、组织)：肥大细胞，嗜碱性细胞，血小板 (3). 化学性质（分型和分子量等)： (4). 生物学效应： H1 受体兴奋：主要作用受体（药物靶点) 细动脉扩张，细静脉通透性增加 微循环淤滞，使休克恶化 H2受体兴奋：反馈抑制组胺的分泌 H3受体： H4受体： 再以肿瘤坏死因子为例： (1). 中英文全称和简写：肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor) (2). 来源（细胞、组织)： 巨噬细胞 淋巴细胞 (3). 化学性质（分型和分子量等)：TNF—17kD(rhTNF) ，TNF—25kD (rhTNF) (4). 生物学效应： 刺激IL-1，IL-6和PAF释放 激活中性粒细胞、嗜酸性细胞和单核细胞 增加粘附蛋白的表达 激活凝血和补体系统 增加血管通透性 导致低血压和发热 四、代谢和功能损伤的后果：MODS: Multiple organ dysfunction syndrome 多器官功能障碍综合征 (Results from SIRS ) 1. MODS的概念：在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍。 2. 对MODS 认识的过程： 70年代：损伤→感染→全身感染→MOF； 90年代：损伤→机体应激反应→SIRS→MODS→MOF MODS强调了危重病人的主要致死原因不再是原发疾病或某个单一的并发症，而是因为发生多个远隔器官进行性的从功能损害到衰竭的过程。 3. MODS的发病机制： (1) 器官微循环灌注障碍：细胞功能损伤 (2) 代谢状态：耗氧增多，供氧障碍，摄氧减少 (3) 缺血－再灌注损伤：复苏后发生 4. MODS 的表现： (1)心功能变化：心力衰竭不多见，机理看书，主要内容在第十二章“心力衰竭”一章另有详述。 (2) 肾功能改变（参看第十四章“肾功能不全”) 表现：少尿、无尿，氮质血症，高血K+、代谢性酸中毒 早期：功能性急性肾功能不全，可逆。发生机制主要有： 1). 肾小球滤过率减少（血流量减少，滤过压下降) 2). 肾小管钠、水重吸收增加 晚期：器质性肾功能不全 (3) 肺——休克肺：休克时，由于交感—儿茶酚胺系统兴奋和缩血管活性物质的作用，肺血管阻力升高，休克持续可发生休克肺。 形态学特征：肺间质性水肿，肺泡水肿、充血、出血，局部性肺不张、肺微循环血栓形成、肺泡内透明膜形成 后果：肺泡通气/血流比例失调，弥散功能障碍，使动脉血氧分压下降，呼吸衰竭。 发生机制：（略，参考第十三章“呼吸功能不全和呼吸衰竭”) (4) 脑功能的改变：其中不同于其他器官组织的是脑缺血后兴奋性氨基酸谷氨酸(glutamic acid, Glu)的大量释放，使神经元持续去极化，更增加神经元内Glu 的释放。脑缺血后ATP降解，依赖能量的重吸收Glu的机制衰竭，在突触间隙形成高浓度Glu，从而引起兴奋性神经毒性。 (5) 消化系统功能改变：应激性溃疡、肝脏枯否氏细胞先激活，后抑制。全身炎症反应综合征（SIRS)（参看第六章“应激”) 第四节 几种常见休克的特点
一、感染性休克：感染性休克（infective shock)指因病原微生物感染而引起的休克，或称中毒性休克，包括败血症性休克（septic shock)和内毒素性休克（endotoxic shock)。 （一)内毒素的作用——内毒素可以由感染细菌直接产生，非感染性休克时肠道细菌也产生内毒素，通过肠粘膜屏障入血，其作用有： ① 激活因子XII和激肽释放酶系统，缓激肽释放可扩张血管，增加血管通透性； ② 激活补体系统，刺激肥大细胞释放组胺 ③ 内毒素与中性粒细胞反应，释放炎症介质和细胞因子，导致NO的生成增多 ④ 内毒素本身具有拟交感作用 （二) 感染性休克的类型 1. 高动力型休克（hyperdynamic shock)： 血流动力学特点：高排低阻—外周阻力低，心输出量增加，又称高排低阻型休克。 发生机制：(1). 细胞因子释放与激活→www.lindalemus.com/wsj/一氧化氮（NO)↑→血管扩张 (2). K+ATP通道被激活→Ca2+内流→血管扩张 (3). 垂体加压素耗竭 (4). 其他扩血管物质的作用 2. 低动力型休克（hypodynamic shock)： 血流动力学特点： 发生机制：与失血性休克反应相似，缩血管物质、特别是内毒素的作用更显著，常常先有细胞功能的损害，再有微循环功能的障碍。 从SIRS到感染性休克的发展： SIRS is defined as the general inflammatory process due to either non-infective or infective causes. (Mortality 7%) $ Sepsis was defined as the systemic host response to infection with SIRS plus a documented infection. (Mortality 16-20%) $ Septic shock is defined as sepsis with hypotension, despite fluid resuscitation with evidence of inadequate tissue perfusion. (Mortality 45%) 第五节 休克的防治原则 针对休克发生的机制，强调改善微循环的重要性及其手段。介绍休克治疗的新理念。 与学生共同分析本章节与病理生理学课程其它章节的关系。 例如：休克与酸碱平衡紊乱、DIC、缺氧、应激、脱水、水肿等的关系及其与今后章节的联系，强调“休克”在病生教学中的意义。 | 3 min，幻灯 5 min，幻灯 5 min，幻灯 10 min， 幻灯 17 min， 幻灯 10 min， 幻灯 10 min， 幻灯 8 min，幻灯 8 min，幻灯 4 min，幻灯 8 min，幻灯 20 min，幻灯 12 min，幻灯 15 min，幻灯 10 min，幻灯 10 min，幻灯 5 min，幻灯 |
