获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)简称艾滋病，最早是由美国Gottlieb于1981年在同性恋患者中发现。1983年法国Montagnier等首次从一例慢性淋巴结肿大的男性同性恋患者血液中分离到一株新的逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒（lymphadenopathyassociated virus，LAV)。1984年，美国Gallo等从艾滋病患者中也分离出相似的逆转录病毒，称为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型（humanT-cell lymphotropic virus type Ⅲ，HTLV-Ⅲ)。1986年，国际病毒分类委员会将LAV和HTLV-Ⅲ统一命名为人类免疫缺陷病毒（huamnimmunodeficiency virus，HIV)。近二十多年来，由于尚无有效的疫苗和治疗手段，艾滋病已经席卷全球，成为人类“超级杀手”。
人类免疫缺陷病毒俗称艾滋病病毒，属逆转录病毒科慢病毒亚科（Lentiviruses)，主要有两型：HIV-1和HIV-2。病毒体呈球型，直径约为100～120nm。内部有一致密的圆锥状蛋白核心，含有病毒RNA、逆转录酶（reversetranscriptase)、整合酶（integrase)、蛋白酶（protease)以及构成核衣壳的结构蛋白p17/18、p24/25等。病毒体的外层为包膜，其中嵌有gp120和gp41两种糖蛋白（图11-1)。gp120构成病毒包膜刺突，gp41为病毒的跨膜蛋白。HIV的重要蛋白质及其功能列于表11-1和图11-2。
图11-1 人类免疫缺陷病毒结构示意图
HIV基因组由2条相同的正链RNA组成，两个单体在5＇端通过部分碱基互补配对形成二聚体，目前尚不知道是否两者均有活性。HIV-1RNA基因组全长为9.3kb，而HIV-2全长为9.7kb，均含有3个结构基因（gag、pol、env)、3个调节基因（tat、rev、nef)和辅助基因（vif、vpu/vpx、vpr等)（图11-2，表11-1)。
图11-2 HIV-I 前病毒线型基因组及编码产物
（注： LTR，长末端重复序列；RRE，Rev效应元件；MA，核内膜蛋白；CA，衣壳蛋白；NC，核蛋白；Pro，蛋白水解酶；RT，逆转录酶；RNase，核糖核酸酶H；IN，整合酶；p，蛋白质；gp，糖蛋白)
为了最大程度地使用有限基因，HIV-1基因编码区有很多重叠，尤其是在基因组的3’端。HIV至少有4个功能性剪接供体位点（D1～D4)和7个剪接受体位点（A1～A7)。HIV有多种开放阅读框，依剪接位置的不同可拼接成许多长短不一的mRNA链，产生调节蛋白或结构蛋白。在HIVRNA 5＇端有一帽状结构（m7G5ppp5GmpNp)，3＇端有poly（A)尾。在5＇和3＇端各含有相同的一段核苷酸序列，称为长末端重复序列（longterminal repeat，LTR)（图11-2)。
（一)LTR
LTR由U3区（453bp)、R区（98bp)和U5区（83bp)组成（图11-3)，含有启动子、增强子、TATA序列等多个特定调控区，对病毒基因组转录的调控起关键作用。LTR作为一个高度压缩的启动子起作用。HIVcDNA可整合到宿主细胞基因组中，成为宿主细胞的一个基因，其转录是一个复杂的过程，涉及LTR中顺式调控序列与宿主细胞和病毒产生的反式作用蛋白的相互作用。RNA多聚酶Ⅱ与转录调节因子在启动子部位发生作用。转录调节因子能特异地与启动子两侧序列或RNA多聚酶结合。
一个细胞可能有好几百个转录因子，包括鸡卵白蛋白上游启动子（chicken ovalbumin upstream promotor，COUP)、激活蛋白1（activator protein 1，AP1)、活化T细胞核转录因子（nuclearfactor of activated T cells，NF-AT)、上游刺激因子（upstream stimulatory factor，USF)、核转录因子κB（nuclearfactor κgene binding，NF-κB)、刺激蛋白（stimulatory protein 1，SP1)、非翻译区结合因子（untranslatedbinding factor 1，UBP-1)、LPS结合蛋白（LPS binding protein，LBP)等。
.gif) |
图11-3 HIV长末端重复序列结构示意图
（二)结构基因
gag基因 长约1 536bp，编码病毒的核心蛋白，翻译时先合成一个55kDa的蛋白前体（p55)，然后被pol基因编码的蛋白水解酶裂解成HIV的核内膜或基质蛋白（matrix)、衣壳蛋白和p15。p15进一步裂解为核蛋白p9和p7。其中衣壳蛋白的特异性较高，与多数其他的逆转录病毒无抗原性关系。
pol基因 长约3 045bp，编码逆转录酶、蛋白水解酶和整合酶等病毒复制所必需的酶类。HIV的pol基因的核苷酸与其它逆转录病毒有明显同源性，是逆转录病毒基因中最保守的基因。
env基因 长约2 589bp，首先编码出一个88kDa的蛋白前体，经糖基化后分子量增加至160kDa，形成HIV包膜糖蛋白前体gp160。gp160在蛋白水解酶作用下被切割为gp120和gp41两种包膜糖蛋白(glycoprotein,gp)。其中gp120暴露于病毒包膜之外，而gp41则嵌于病毒包膜脂质中（图11-1)。在gp120的肽链上，有些区段（V1～V5)的氨基酸序列呈高度易变性，有些区段（C1～C4)的氨基酸序列则较为恒定。V3肽段的保守核苷酸序列少于30%，该肽段含有病毒颗粒与中和抗体结合的位点，是病毒体与宿主细胞表面的CD4分子结合的部位，呈现HIV的变异性，它的改变可直接影响病毒对细胞的亲嗜性和gp120的抗原性。gp41的疏水性氨基酸末端具有介导病毒包膜与宿主胞膜融合的作用。
（三)调节基因
tat基因 由2个外显子构成，分别位于env之前和之中，编码产物（p14)是一种反式激活的转录因子，即Tat蛋白（transactivator，Tat)。Tat与LTR结合后能促进病毒所有基因的转录，并能在转录后增强病毒mRNA的翻译。tat基因高度保守，它的表达为病毒复制所必需。
rev 基因 也由2个外显子组成，编码产物（p19)是一种反式激活因子，即病毒颗粒蛋白表达调控蛋白（regulatorof expression of virion protein，Rev)。Rev主要与env基因的RNA序列相互作用，促进未经拼接的大mRNA分子从胞核向胞浆转运，并相对减少拼接后小mRNA分子的数量。能通过去抑制作用增加gag、pol和env基因的表达，以合成相应的病毒蛋白，即对病毒结构蛋白表达有正调控作用，而对Tat、Rev和Nef调节蛋白的合成有负调控作用。
nef 基因 编码负调控蛋白Nef（negativeregulation factor)，对HIV的基因表达有正调控和负调控作用。Nef可与细胞内的激酶结合促进HIV感染和增殖，同时，对病毒的结构蛋白和调节蛋白的表达均有下调作用，其机制可能是通过抑制转录而阻止HIV的复制。研究发现，nef基因缺失突变株可在患者体内存在14年之久而不会发展成AIDS，CD4细胞不被破坏。
HIV复制与表达的调节过程，涉及极为复杂的核酸-蛋白质之间的相互作用，其中，调节蛋白是通过与基因组内某些特殊区域的结合而实现其调节作用的。与Tat蛋白结合的序列位于基因组5＇端，在LTR的+1到+44之间，它本身可折叠形成一个茎环结构（stem loop)，称为反式激活效应元件，即TAR元件（transactivating responsiveelement)。Tat对TAR RNA的激活是在多种细胞转录调节因子的相互作用下完成的。
与Rev蛋白结合的序列全长234bp，也可形成特殊的茎环结构，其中含嘌呤碱的一个“泡”状结构对Rev有高度亲和力，这一序列定位于衣壳蛋白的基因内，称为Rev效应元件（revresponsive element，RRE)（图11-2)。
（四)辅助基因
vif基因 编码产物p23是病毒感染性因子。vif基因缺失的HIV-1变异株的感染能力比亲本株低1000倍。
vpu基因 vpu基因是HIV-1特有的，HIV-2不含vpu基因，但有一个功能不明的vpx基因。缺失vpu基因可使感染性病毒颗粒的生成降低5～10倍。
vpr基因 编码产物为Vpr蛋白，功能尚不很清楚。已知Vpr非病毒复制所必需，但可作用于HIV-1LTR，使HIV复制水平提高2～3倍。
表11-1 HIV基因与基因产物
| 基因 | 蛋白 | 蛋白名称* | 存在位置 | 功能 |
| 结构基因 gap
pol
env 调节基因 tat rev nef 辅助基因 vif
vpr vpu | 基质蛋白 核心抗原 核蛋白 逆转录酶 蛋白酶 整合酶 包膜糖蛋白 跨膜蛋白 Tat Rev Nef Vif Vpr Vpu | p17/18 p24/25 p9 p7 p66/p51 p10 p31 gp120 gp41 p14 p19 p27 p23 p18 p15 | 病毒包膜内侧 病毒核衣壳 病毒核心 病毒核心 病毒核心 病毒核心 病毒核心 病毒刺突 病毒包膜 受感染细胞核内 受感染细胞核内 受感染细胞膜上 受感染细胞 病毒颗粒 受感染细胞表面 | 构成核衣壳内膜 衣壳结构蛋白 RNA结合蛋白 RNA结合蛋白，辅助病毒出芽释放 具依赖RNA的DNA聚合酶和核糖核酸酶活性 裂解蛋白前体为有特定功能的成熟蛋白 将病毒cDNA整合到宿主基因组中 与易感细胞受体和辅助受体结合 固定gp120，介导包膜与靶细胞膜融合 引起基因反式激活 调节病毒mRNA的表达，促进晚期转录 调节CD4分子和IL-2的表达 辅助病毒感染，可能会影响游离HIV的感染性、病毒体的产生和体内传播 尚不清楚 对HIV的有效复制及病毒体的装配与出芽释放是必需的 |
*：数字代表大致分子量（kDa)
HIV的复制是一个特殊而复杂的过程(图11-4)，主要包括：
图11-4 HIV复制示意图
吸附 表达CD4分子（跨膜糖蛋白)的细胞最易受到HIV攻击，因此，Th细胞和单核-巨噬细胞是主要的靶细胞。HIV依靠刺突gp120吸附到敏感细胞表面的特异性受体CD4分子上，这一特异性反应决定病毒能否进入细胞内。在自然条件下，如果细胞没有受体分子，病毒很难侵入。因此，深入研究CD4的结构与功能关系及其与HIVgp120的相互作用，有助于阐明HIV的致病机制，指导HIV疫苗或抗病毒药物的研制。
研究发现，gp120与CD4分子结合及其构型的改变还不足以使HIV侵入靶细胞，还有赖于靶细胞上多种特异的趋化因子受体（chemokinereceptor)，即辅助受体或协同受体（coreceptor)，共同形成高级结构复合物，进而促进病毒包膜与靶细胞膜的融合（图11-5)。
图11-5 HIV吸附靶细胞示意图
迄今已证实可能有10多种辅助受体与HIV-1感染有关。其中，嗜T细胞型（T-tropic)HIV毒株主要以CXCR4作为辅助受体，嗜巨噬细胞型（M-tropic)HIV毒株则需要辅助受体CCR5，双嗜性（dual-tropic)HIV毒株能够使用CXCR4或CCR5。CCR3在神经系统HIV-1感染的过程中发挥作用。
在感染早期，主要是利用CCR5的嗜巨噬细胞HIV毒株占优势。之后衍变成双嗜性HIV和嗜T细胞型HIV。病毒从适应CCR5受体到CXCR4受体的亲嗜性转变可能是引起发病的关键所在。可见，阐明辅助受体的表达和调节有助于揭示HIV-1的致病机制。能封闭CCR5和CXCR4的化合物或特异单克隆抗体可用于AIDS治疗。
近年发现，在内皮细胞、神经胶质细胞、结肠细胞中难以检出CD4分子，但这些细胞也能被HIV感染，因而认为可能还存在其他受体或病毒侵入机制。
穿入 gp120和gp41以非共价连接，在病毒颗粒表面以多聚体（常为三聚体)的形式存在。gp120与细胞表面CD4分子及辅助受体结合后，其自身构象发生改变，与gp41分离。gp41的C端固定在包膜上，N端是一段富含甘氨酸的疏水多肽，被称为融合多肽或融合功能区。gp41与gp120解离后，暴露出融合多肽，可插入靶细胞的膜中，造成病毒包膜与细胞膜融合，病毒核衣壳穿入宿主细胞（图11-5)。
脱壳 核衣壳进入细胞质内，在酶作用下脱壳，释放出HIV核心内容物，包括各种酶和完整的病毒RNA。
生物合成 HIV在细胞内的复制需要病毒RNA的DNA拷贝与宿主细胞染色体整合形成前病毒DNA，大致可分为以下几个阶段：
1．ssRNA转变为dsDNA 以病毒RNA为模板，藉宿主细胞的tRNA作引物，在逆转录酶的作用下产生互补的负链DNA，构成RNA∶DNA杂交体。杂交体中的亲代RNA链在逆转录酶的核糖核酸酶H活性的作用下降解去除。再经逆转录酶的催化，以负链DNA为模板，产生正链DNA，组成双链DNA。此时基因组的两端形成LTR序列。
2．整合 大致可分为三个步骤，即：
（1)3＇加工（3＇process)。整合酶在细胞质中与病毒的线状双链DNA结合，形成一个稳定的核蛋白复合物，在3＇末端各切除2个碱基，露出高度保守的CA-OH-3＇端。
（2)链转移（strand transfer)反应。病毒核蛋白复合物转运到细胞核中，整合酶在宿主细胞染色体DNA双链上切开一个5bp的交错切口，将HIVDNA的3＇端与细胞DNA的5＇端共价连接，形成整合中间体。
（3)宿主细胞的酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，成为整合体。HIVDNA的整合是随机进行的，可以整合入细胞染色体的任何位置。整合的HIV双股DNA即前病毒（provirus)在宿主细胞核内呈潜伏状态，随细胞分裂而进入子代细胞。在一定的条件下，隐伏的前病毒被激活，进入病毒复制周期。
3．病毒蛋白和RNA的合成 当有诱发作用的宿主转录因子和病毒LTR序列结合后，可刺激前病毒中的基因进行复制、转录和表达（图11-2)。当前病毒活化而进行自身转录时，LTR有启动和增强转录的作用。在宿主细胞的RNA多聚酶Ⅱ的作用下，病毒DNA转录形成RNA。一部分RNA经拼接而成为mRNA，在细胞核糖体上转译成病毒的结构蛋白和非结构蛋白；另一部分RNA经加帽加尾则可作为病毒子代基因组RNA。
在生物合成过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白水解酶起关键性作用，因此，可作为筛选抗HIV药物的重要靶位。
装配 有3种蛋白参与构成新的病毒颗粒。一种是包膜蛋白，是由2或3个单位构成的复合物，每个单位由一个外部的球形分子及一个穿膜蛋白分子组成；另二种是长度不一的前体蛋白，较长的来自pol，较短的来自gag。当这些蛋白在细胞膜上集合时，则开始加工。Gag前体蛋白附着2条病毒RNA链进入新包装的病毒颗粒内。由蛋白水解酶将自身从长的Pol前体蛋白分子中切割出来，并进一步切割成为整合酶、逆转录酶和核酸核酸酶。蛋白水解酶亦可将Gag前体蛋白切割成p17/18、p24/25以及p9、p6。最后，病毒结构蛋白与病毒RNA在细胞膜上装配成核衣壳，并由宿主细胞膜获得包膜构成完整的有感染性的子代病毒。
释放 新的病毒颗粒以出芽方式释放到细胞外，再去侵犯其他的靶细胞，进入新的复制周期。这一过程进展缓慢，不损害宿主细胞。如果病毒复制过程迅速发展，CD4＋T细胞则大量受损、溶解或破裂。如果不受抑制，HIV在一个受感染的个体内每天大约可复制产生1010个新病毒颗粒，导致数百万CD4＋T细胞被破坏。
HIV的一个最显著的特征是具有高度的变异性，这是HIV在宿主强大免疫防御及抗病毒药物作用下仍能得以生存的重要机制。
HIV主型（main genotype) 目前已知HIV有2个型：HIV-1、HIV-2。HIV-1是从欧洲和美洲分离毒株的总称，是引起全球性艾滋病蔓延的主要毒株；HIV-2是从中非的妓女中分离获得，仅在西非呈地区性流行。HIV-2与猴免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiency virus，SIV)更为相似，而与HIV-1只有40%的同源性。
HIV亚型（subtype) HIV变异率非常高，比DNA病毒高100万倍，原因在于逆转录酶无3＇外核酸酶的校正功能，在病毒RNA逆转录为DNA时容易发生错误。一旦错误发生，病毒逆转录酶和宿主细胞的聚合酶都不能去除错误的碱基对，故逆转录病毒的变异是不可避免的。HIV病毒复制周期越多，突变株也就越多，大多为缺陷型或不能有效复制的病毒，因此，一个HIV感染者可能携带多种突变株。据测定，HIV感染者体内每天至少产生108变异病毒，不同变异株之间的差异可达10%～15%。不过，突变发生是在免疫压力下选择的结果，有利于病毒逃避宿主的免疫反应和产生耐药性。
由于HIV-1基因高度变异，故在传播流行过程中可产生许多具有相对独立的基因序列特性的亚型，并在全球范围内形成一定的地区性分布。根据HIV基因组中变异最大、同时也是研究最多的包膜蛋白基因（env)核苷酸和氨基酸的同源性，目前已确定了由A～J、M、O等至少10多个亚型。各亚型之间的基因差异率是20%～35%，亚型内是7%～20%，个体内是0%～9%。而O亚型与A～H亚型间的差异率则高达50%以上。
我国已成为HIV亚型最多、最齐全的国家之一，现已发现A、B、C、D、E、F、M7个亚型和2个B亚型变种（即泰国B亚型及欧美B亚型)，以B、C、E和A亚型流行为主，其中泰国B亚型占47.5%，C亚型34.3%。此外，在我国首次发现新型艾滋病毒—重组毒株，是在由云南向新疆传播过程中逐渐取代父代和母代病毒。重组毒株传播速度快、范围广、发病期短，超过世界上所有其他类型的艾滋病病毒。从各型病毒，特别是重组病毒流行蔓延的趋势看，我国在控制艾滋病方面所面临的任务紧迫、形势极为严峻。
此外，根据HIV能否使T细胞在体外形成合胞体，可分为诱导合胞体（syncytiuminducing，SI)和不诱导合胞体（NSI)的病毒，前者主要利用CXCR4为辅助受体进入细胞，是T细胞嗜性病毒，偏向于感染原代CD4＋T细胞、CD4＋T细胞系，但不能感染原代单核细胞和巨噬细胞；后者主要利用CCR5为辅助受体，是巨噬细胞嗜性的病毒，偏向于感染原代单核-巨噬细胞和原代CD4＋T细胞，但不能感染转化的CD4＋T细胞系。
HIV基因变异可能影响病毒的感染性和复制能力，进而影响它对宿主免疫功能的破坏程度，并造成体内HIV准种的存在，尤其是编码包膜糖蛋白基因的变异，使发展有效的HIV疫苗遇到了极大的困难。
HIV抵抗力不强，对酸很敏感，当pH为6，病毒滴度则大幅度下降；pH为3时，10min内病毒滴度可下降4个对数；pH为2时，HIV完全灭活。HIV耐碱，pH＞9时，病毒的滴度仍下降不多。HIV对温度较敏感。60℃ 30min可灭活6个对数病毒；在37℃病毒灭活率为1log/100min，在室温（20～22℃)液体环境中病毒可存活7d以上。HIV在干燥情况下，在数小时内病毒滴度可下降90%～99%。
HIV对消毒剂和去污粉等化学因素相当敏感。70%乙醇、2%甲醛、0.1%次氯酸钠等均可灭活病毒。
传染源 主要是病人和无症状带毒者，尤以后者意义较大。艾滋病在一个地区的传播流行一般都由高危人群（吸毒者、卖yin妇女、同性恋者)开始，然后传播到一般人群，主要感染20～50岁年龄段人口。
传播途径 HIV感染者血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液、骨髓、皮肤以及中枢神经组织等标本，均可分离到病毒。流行病学调查证明，血液、精液、阴道分泌液和乳汁能传播HIV，主要传播方式有：
1．性接触传播 这是最主要的传播途径。同性恋者、性乱者仍是高风险人群。通过同性或异性间的性行为，HIV可以从男性传给男性或女性，也可从女性传给男性，但从女性传给男性的概率约为男性传给女性的1/10。艾滋病起初发生在同性恋人群中，在男性同性恋中，HIV阳性者的精液中有大量的病毒（每毫升精液可含106个病毒)，而肛门粘膜的上皮细胞又为单层，较阴道粘膜易受损伤，病毒容易侵入，使接受被动肛门性交者的发病率高于插入肛门性交者。之后也发生在异性性交人群中，特别在妓女以及性滥交的人群中。目前，异性间的传播已成为十分严重的问题。全球80%HIV感染者经异性传播，在非洲高达90%。同性传播在一些美洲、欧洲国家和澳大利亚占很高比例。经性途径传播将可能成为我国艾滋病传播的主要方式。
性传播疾病增加精液或阴道分泌物中受感染的白细胞数量，生殖器粘膜因开放性小伤口或糜烂而失去抗感染的天然屏障，从而加速HIV通过异性间性交传播。与HIV感染者发生一次阴道性交，感染HIV的危险性为0.1%，肛门性交的危险性为1%。性传播疾病的存在将使HIV感染发生率增加10倍。
HIV感染与毒株也有关系，在郎格汉斯细胞繁殖较好的E亚型病毒较B亚型病毒更容易经女性阴道传染。
2．血液传播 通过输血或血液制品、器官或骨髓移植以及人工受精等可传播HIV。我国最早发现的4例HIV感染者，就是用了同一批Ⅷ因子后于1984年感染的。1985年，在法国曾有3000多名血友病患者由于使用了未经筛检的血液制品，到1997年其中1200多人感染上HIV。在非洲，供血者中HIV感染率高达5%～30%。尽管血液须经ELISA法检测HIV抗体，但仍不能完全排除感染的危险性，因为HIV感染与抗-HIV抗体出现之间存在窗口期（windowperiod)。
静脉药瘾者共用污染的注射器及针头也是重要的传播途径，传染的危险性与注射器使用的次数和时间长短有关。我国某些地区在吸毒者中出现艾滋病的暴发流行，感染率可达60%以上，目前艾滋病感染在吸毒人群中仍以惊人的速度扩散。在医疗范围内经血行传播可发生于针头刺伤的意外，仅200ul 新鲜血液就足以引起感染。
3．母婴传播 胎儿期和围产期都可感染HIV。感染HIV-1的母亲容易分娩未成熟的早产和低能儿，且在出生后四周内即死亡。从阴道分娩的双胞胎婴儿中，第一胎HIV-1感染率为第二胎的2倍以上，剖腹产婴儿的HIV-1感染率低于从阴道分娩出生的婴儿。用PCR和血清学检测（P24/25)均可在乳汁中发现HIV-1。因此，HIV-1母婴传播的途径一般认为是：宫内感染、产道感染、乳汁感染。多数感染发生在孕期后3个月或产期，12%婴儿可经HIV感染母亲的乳汁传播。通常HIVRNA水平或病毒载量（viral load)高和CD4＋T细胞数低的母亲容易将HIV-1传给婴儿。另外，母体的免疫状态也可直接影响母婴传播，特别是宫内感染取决于母体免疫功能的强弱。不经过治疗干预的母婴传播在欧洲约为15%，在非洲约为45%，美国为20%～30%。
目前，我国艾滋病流行的特点主要是：吸毒（静脉)引起的远高于性传播者，相差约10倍；高危人群中，性病患者阳性率低，暗娼阳性率低；性病发病率高，艾滋病发病率低；妇女在艾滋病流行中未起中心作用，使得母婴传播率极低；目前的预防对象仍以男性吸毒者为主，但要密切保护妇女，避免使其在流行中的中心作用。
对照顾艾滋病患者的医务工作者进行多年观察后，证明他们被感染的机会非常低。有文献报告，外科医生、护士及HIV实验室工作者被HIV感染的例子，多是被HIV污染的针头、器械或血液感染的。另外，对艾滋病感染者和艾滋病患者家属的调查研究表明，偶然接触唾液、泪液、汗液或呼吸道飞沫不会引起感染，一般的社交接触，包括握手、共同进餐、礼节性接吻、游泳，以及昆虫（蚊子等)叮咬是不会传染HIV的。因此，对HIV既不能掉以轻心，也不必抱有恐惧心理。
全球流行状况 HIV感染呈世界性分布。目前，全球已有199个国家和地区报告发现AIDS或HIV感染者。至2000年7月，全球HIV的感染者已达5310万（包括艾滋病人)，AIDS死亡人数达1880万。2000年新增感染人数530万（其中年龄＜15岁者有60万)，AIDS患者230万，约300万人死亡。HIV/AIDS流行正以1.6万人/天的速度迅速发展。
全球流行趋势已由西方的同性恋群体移向非洲和亚洲广大发展中国家的贫困人口和最得不到人权尊重的群体。目前，非洲是艾滋病流行的重灾区，全世界HIV感染人数中3 000多万在非洲，已有16个国家的成人HIV感染率超过10%，有些地区高达20%～50%。亚洲近年感染人数也呈直线上升趋势，迄今HIV感染者已达500万，并以倍数逐年递增。例如，印度在短短几年内发展成为世界上HIV感染人数最多的国家，高达400多万。总体看来，全球艾滋病重灾区中心正从非洲转向亚洲。如果目前的流行趋势持续下去的话，那么，在未来的20年南亚和东南亚地区、南美洲以及前苏联地区将要承受沉重的负担。
我国流行状况 1985年我国发现第一例艾滋病患者。艾滋病发展蔓延分为三个阶段：①传入期（1985～1988年)：当时只有7个省份报告发现HIV感染者，绝大多数为来华的外国人或海外华人；②扩散期（1989～1994年)：截止1994年，我国共筛选4202 104人，HIV抗体阳性者1 774例（包括艾滋病人65例)，其中以吸毒者最多（1 132例，其中34例为艾滋病人)，占全部抗体阳性者的63.8%；其次是回国人员（151例，其中艾滋病人7例)；③快速增长期（1995年～)：从1995年起进入快速增长期，HIV感染人数以每年30%的速度递增。1995年当年发现的感染例数几乎达到前10年的总和，流行区域也迅速扩大。1999年9月底，HIV感染者达15088例，而实际感染人数估计超过50万。2000年9月底，全国已有31个省、自治区、直辖市报告HIV感染者20 711例，AIDS患者741例，而实际感染人数估计超过60万，亦有专家估计超过100万，尤为担忧的是，HIV感染者中大多数是青壮年。由于艾滋病病毒感染人数逐年快速增长，艾滋病加速流行形势十分严峻，因此，如果不能有效控制这种增长势头，21世纪我国将有可能成为世界上HIV感染人数最多的国家之一。
目前，艾滋病病毒已从边疆、沿海地区迅速蔓延到内地，从大、中城市传播到农村，业已遍及全国31个省、自治区和直辖市，地理分布以云南最多，其次为新疆、河南、四川、广东和广西。HIV感染者已经从吸毒者等高危人群扩展到社会各个阶层，从事各种职业，绝大多数人并不知道自己已感染上HIV。我国HIV-1的主要来源是：①由泰国和印度经缅甸传入我国云南南方边境；②由泰国传至广东、福建等；③由非洲传入。我国输出非洲的劳工较多，少数经性接触感染HIV后回国；④其它来源传至各大城市，如上海、北京等。
（一)HIV感染周期
原发感染 HIV主要通过含感染细胞的体液（常为血液、精液、阴道分泌物)而传播。最早可能在生殖道或直肠组织巨噬细胞和粘膜下层淋巴细胞中增殖，然后转移到淋巴结中，侵入CD4＋T细胞内大量复制。感染后第2～4周，50%感染者可能出现类似单核细胞增多样症状，即为HIV原发感染急性期。此时，感染者血中HIV浓度迅速升高，血清中可出现HIV抗原（高病毒血症)，HIV可播散到其它淋巴组织。之后，由于CD8＋细胞毒T细胞的活化，杀伤HIV感染的靶细胞，导致血液中的CD4＋T细胞数量急剧下降（图11-6)。
图11-6 未经治疗患者外周血中HIV抗原、抗体水平及CD4＋细胞数量的动态变化
病毒潜伏和慢性感染 由于抗体和细胞免疫的出现，病毒血症和症状大约1个月左右消失，机体进入无症状潜伏期。此时，免疫系统获得了对病毒的控制，外周血中CD4＋T细胞数量回升。尽管淋巴结中有大量受感染的CD4＋T细胞，但HIV仅仅在极少数外周血T细胞中复制。故血中HIV抗原的含量很低或检测不到。大约经过6个月，病毒复制速率达到最低，血液中病毒载量（Viralloading)或HIV RNA水平急剧下降（图11-6)。
过去认为HIV感染后出现潜伏期与病毒处于静止状态有关。但随着病毒RNA拷贝的检测方法敏感性的提高，发现即使在潜伏期宿主每天仍产生大量病毒，破坏许多CD4＋T细胞。只是机体同时也能产生超乎异常数量的CD4＋T细胞，以维持相对稳定的CD4＋细胞水平，可对其他疾病保持防御性应答。
HIV引起的潜伏或慢性持续性感染与其能逃避宿主免疫系统的防御作用有关，例如，①HIV直接损伤CD4＋T细胞，影响CTL活性的激活；②病毒基因组与细胞染色体整合，长期处于潜伏状态，细胞不表达或仅表达少量病毒结构蛋白而形成“无抗原”状态，不被免疫系统所识别；③病毒包膜糖蛋白基因的高度变异性导致不断出现新抗原，使原有的中和抗体失去作用。同时，病毒抗原突变后，肽段的方向性或暴露给TCR的氨基酸残基发生改变，从而影响抗原与MHC或TCR的结合，逃避CTL的攻击；④受感染的单核-巨噬细胞是病毒长期的储存细胞，其结果使机体免疫系统处于一种相对无能状态；⑤HIVTat、Vpr或Nef能引起感染细胞表面MHCⅠ类分子表达下调，从而使HIV感染细胞不被CTL识别和破坏。可见，机体一经感染便终身携带病毒。
病毒激活 随着感染时间的延长，机体免疫功能渐趋削弱，当机体受到各种因素（如病毒、细菌或真菌感染、有丝分裂原、同种细胞抗原、细胞因子等)的激发，潜伏感染的病毒又重新开始大量复制，并造成免疫系统的进行性损伤，血液中CD4＋T细胞浓度急剧下降，病毒载量大量增加，进而发展到持续性全身性淋巴结肿大、艾滋病相关综合征，最后当每微升血液中CD4＋T细胞数低于200时（正常人为12000/mm3)，就发展成为艾滋病（图11-6)。
（二)致病机制
多数学者认为，艾滋病的发生是免疫性发病机制，主要包括：
HIV损害CD4＋T淋巴细胞 HIV感染和致病主要是CD4＋T细胞数量显著减少和功能严重受损。在感染的早期，HIV主要破坏记忆性T细胞；在感染晚期，T淋巴母细胞分化成Th1和Th2的调节失控，Th1细胞大大减少，CD4＋T细胞急剧下降而CD8＋T细胞相对增多，导致免疫调节功能紊乱，最终引起严重的细胞免疫功能缺陷。
HIV损伤CD4＋细胞的机制尚未完全阐明，可能通过以下方式起作用：
（1)HIV病毒在细胞内大量繁殖，其产生的包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒出芽释放，导致细胞膜通透性增加。
（2)HIV增殖时产生大量未整合的病毒cDNA以及无功能的病毒mRNA，干扰细胞的正常代谢功能而使细胞死亡。
（3)受感染的CD4＋细胞膜上的包膜糖蛋白gp120与未受感染细胞表面CD4分子结合，介导细胞融合。1个受感染细胞可与多达500个未受感染的CD4＋细胞融合。
（4)受感染细胞膜上表达的HIV包膜糖蛋白抗原，或暴露的自身抗原，能被特异性CTL细胞所识别，或与特异性抗体结合后，通过ADCC作用而破坏细胞。
（5)HIV gp120与正常的CD4＋细胞上的受体结合，使该细胞被免疫系统误认为是病毒感染细胞而遭杀灭。
（6)gp120和Tat蛋白可能诱导未受感染的CD4＋细胞发生凋亡。
HIV除能造成大量CD4＋T细胞死亡外，还能导致CD4＋T细胞功能下降，可能途径有：①HIVgp120能与Th细胞受体结合，使CD4受体被封闭，进而影响其免疫辅助功能；②gp120 可刺激机体产生抗gp120 CD4结合部位的抗独特型抗体，此抗体是抗CD4受体的抗自身抗体，可阻断Th细胞的功能；③HIV可能产生超抗原，使特定T细胞亚群缺失，造成免疫防御系统出现一些漏洞，使机体对某些致病微生物处于无反应状态。
HIV影响其他免疫细胞功能 HIV不侵犯B淋巴细胞，但可多克隆性激活B细胞，使其功能出现异常，主要表现为，在病程早期，血清中免疫球蛋白的水平往往增高，即高免疫球蛋白血症，循环免疫复合物和自身抗体含量亦增高。随着疾病的进展，IL-4、IL-5合成减少，B淋巴细胞不能被激活分化为产生抗体的浆细胞，故而针对抗原（或疫苗)的抗体应答能力下降。
单核-巨噬细胞为病毒攻击的首批细胞，以早期感染为主的病毒株常称为“嗜巨噬细胞性”。CD4＋T细胞在感染HIV数天内死亡，而感染的巨噬细胞可持续存活数月，因而巨噬细胞可能作为HIV潜藏和复制的场所，特别是在感染的早期，以逃避免疫系统的清除作用。在AIDS晚期，某些组织中的巨噬细胞成为患者血中高水平病毒载量的主要来源。HIV在单核-巨噬细胞内持续存在，可部分地解释HIV特异性免疫应答为什么不能完全清除体内的病毒。另外，单核-巨噬细胞能通过血-脑脊液屏障，将HIV带入中枢神经系统，引起脑部病变。
HIV gp120与CD4分子结合后，可干扰CD4＋T细胞与抗原提呈细胞（单核-巨噬细胞、树突状细胞等)的相互作用，导致后者免疫功能失调，表现为IL-12、MHCⅡ类分子和CD80/86的下调，IL-10表达上调，使受HIV感染的CD4＋T细胞不受免疫攻击，有利于HIV在其中存在和复制。
除主要表达CD4分子的Th淋巴细胞、单核-巨噬细胞外，皮肤的Langerhans细胞、淋巴结的滤泡树突状细胞、神经胶质细胞，以及神经元细胞等亦表达少量CD4受体。因此HIV也侵入这些细胞，常常造成病人中枢神经系统、肺、肠及其他器官感染。有证据表明，HIV可感染并损伤干细胞，诱发各类血细胞减少症。
（三)所致疾病
HIV所致AIDS的显著特点是免疫功能缺陷，在此基础上发生各种机会性感染及淋巴系统的肿瘤，这是认识和把握本病的关键。
临床表现 AIDS可累及人体各组织器官的全身疾病，临床表现十分复杂。根据国际通用的分期方法，可将HIV感染至发展为典型艾滋病分为四个时期，即急性感染期、早期（无症状病毒携带期或潜伏期)、中期（艾滋病前期)、晚期（典型艾滋病期)。
1．急性感染期 为期约1个月。新近感染者中约90%无临床症状，往往在检测血清抗-HIV抗体时才发现。一般认为，经输血感染者的血清抗体转阳时间为2～8周；经性接触感染，血清抗体转阳时间为2～3个月，有的达16个月或更久。部分病人早期出现类似传染性单核细胞增多样症状，如发热、盗汗、淋巴结肿大、皮肤斑丘疹、肌肉痛、头痛和粘膜溃疡等自限性症状，一般1～3周自愈，常被忽略。血常规白细胞总数正常，CD4/CD8比值正常。
2．无症状病毒携带期（asymptomatic carrier，AC) 所有病人急性感染后均经历无症状期，血清抗体（包膜和核心抗体)持续性强阳性。经输血制品而感染的的急性病人的潜伏开云app安装不了怎么办 期最短。其它途径感染的可超过5年，最长者达14年。成人平均为1～8年，婴幼儿1年左右。此期感染者为健康无症状的HIV携带者，成为重要的传染源。
3．艾滋病前期（pre-AIDS) 又称艾滋病相关综合征期（AIDS related complex，ARC)，位于潜伏期之后，大约持续0.5～1年。病人出现明显与艾滋病相关的症状和体征，血清病毒载量越来越高。50%感染者持续低热（38℃左右)或呈周期性，长达数月。发热时伴有疲倦无力、全身不适、肌肉疼痛、盗汗、口腔假丝酵母菌病。约1/3病人体重减轻达10%，有的持久腹泻，有的精神抑郁或焦虑，有的精神错乱或神经感觉障碍。最常见的体征是浅表淋巴结肿大，无触痛，持续时间长，直至典型艾滋病期才缩小，常伴有条件致病菌感染。
4．艾滋病期 具有三个基本特征：①严重的细胞免疫缺陷，尤其CD4＋T细胞严重缺损；②发生各种致死性机会性感染，特别是卡氏肺孢菌感染，它是AIDS病人死亡的最重要原因；③发生各种恶性肿瘤，尤其是Kaposi肉瘤。进入此期的病人往往是HIV的侵犯和机会性感染及肿瘤相继或同时发生。如不治疗，一般AIDS患者1～2年内死亡。
AIDS患者临床表现为长期发热、乏力、食欲缺乏、不可抗拒的体重下降、并伴有慢性腹泻、呼吸短促、舌上出现白斑（口腔假丝酵母菌病和毛样白斑)和淋巴腺肿。因免疫功能严重缺损，AIDS患者的抗感染能力显著下降，一些对正常机体无明显致病作用的条件致病性微生物，包括病毒（如巨细胞病毒)、细菌（如结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌)、真菌（如白假丝酵母菌、卡氏肺孢菌、毛霉、新生隐球菌)和原虫等，常可造成艾滋病患者的致死性感染，尤其是鸟-胞内分枝杆菌已成为AIDS病人最常见的条件致病菌（表11-2)。病变部位遍及全身各组织器官，尤以脑、肺、骨髓、肠道、淋巴结、皮肤、口腔常见，病变特点多为非特异性炎症。
部分病人可并发Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤，以及白血病、口腔癌、肺癌、肝癌等。肿瘤多分化程度低、生长迅速、易于扩散，病人最终因肿瘤广泛生长，损伤组织器官功能和过度消耗、衰竭而死亡。在同性恋的AIDS患者中，肿瘤的发生率为40%，其中90%是Kaposi肉瘤，10%是恶性淋巴瘤。Kaposi肉瘤是一种血管瘤，来源于表皮层、粘膜、淋巴结和内脏的内皮细胞。
在AIDS最晚期，约1/2病人出现不同程度的神经异常，包括HIV脑病、脊髓病变、周围神经炎和严重的AIDS痴呆综合征，原因是一些HIV毒株通过感染的单核-巨噬细胞侵入脑，对神经细胞有亲嗜性，最易侵犯中枢神经系统中神经胶质细胞和神经元细胞。
表11-2 AIDS患者常见并发征及其主要病原体
| 所致疾病 | 常见病原体 |
| 间质性肺炎 | 卡氏肺孢菌（P.carinii)、EB病毒、巨细胞病毒 |
| 肠炎 假丝酵母菌性食管炎 疱疹 全身性感染 杆状血管瘤和肝紫癜 Kaposi肉瘤 | 隐孢子菌（Crytosporidium)、 白假丝酵母菌、EB病毒 新生隐球菌（C.neoformans)、鼠弓形体（T.gondii)、JC病毒 结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌、巨细胞病毒、新生隐球菌 巨细胞病毒、巴尔通体（Bartonella) 人疱疹病毒8型、巨细胞病毒 人乳头瘤病毒 |
成人HIV感染和AIDS的各个重要阶段 艾滋病病人主要根据血中CD4淋巴细胞数量递减情况和HIV载量增加情况来判断病情的轻重。CD4细胞数量越低，病毒载量越高，病情越严重，条件致病菌感染和恶性肿瘤的发生越频繁。一般规律是：
CD4＞500/mm3：淋巴结肿大、复发性阴道白假丝酵母菌病。
CD4 200～499/mm3：肺炎链球菌性肺炎、肺结核、带状疱疹、鹅口疮、宫颈表皮发育不全、贫血、Kaposi肉瘤、非霍奇金淋巴瘤。
CD4 100～200/mm3：卡氏肺孢菌性肺炎、艾滋病痴呆复合征、消瘦。
CD4 50～100/mm3：弓形体病、隐球菌病。
CD4 ＜50/mm3：巨细胞病毒性视网膜炎、鸟-胞内分枝杆菌复合征、隐孢子虫病、进行性多灶性脑白质病和原发性中枢神经淋巴瘤。
体液免疫 在HIV感染过程中，宿主对HIV的体液免疫和细胞免疫应答本质尚不完全清楚。多数研究表明，在HIV-1感染早期，随着血浆病毒载量达到峰值后开始下降时，宿主才产生高滴度的抗HIV多种蛋白的抗体（图11-6)，临床上称之为抗体转阳期（seroconvertion)。如果抗HIV-1表面抗原gp120、核心抗原p24均不被检出的时期，称为窗口期，一般在急性临床症状产生后2～6周。而中和自身感染病毒的抗体则在急性临床症状出现后3个月以上才能被检出，称之为中和抗体产生的滞后现象，原因可能与病毒持
续性感染有关。
中和抗体（如抗gp120、gp41抗体)具有一定的保护作用，可能通过与病毒抗原结合而阻断HIV与靶细胞的吸附和融合过程，或阻止病毒的扩散。研究发现，在长期不发病的HIV-1感染者（longterm non-progressor，LTNP)体内，中和抗体滴度很高，可广泛中和HIV-1实验株（T cell line adapted，TCLA)、原发株（primaryisolate)和自身感染病毒，且长时间维持高水平，而外周血和淋巴组织中的HIV-1 RNA拷贝数则一直处于较低水平，提示中和抗体可降低血清中的病毒抗原量，但仍不能清除体内的病毒。
而进展型感染者（progressor)体内的中和抗体一般仅能中和一些长期体外传代的HIV-1实验株，而不能中和HIV-1的原发株和自身感染病毒，表明病毒发生变异后，中和抗体失去对自身感染病毒的中和作用。事实上，HIV-1的TCLA株与多数体内实际感染的病毒株在表型上存在差异。另外，HIV感染者体内亦可能存在干扰抗体，能与病毒颗粒或受感染细胞结合，从而阻断中和抗体的作用。
在感染早期产生的非中和抗体，特别是IgM，能够介导细胞毒反应，与病毒载量的早期下降密切相关。不少研究显示，与抗Env抗体相比，抗Gag抗体反应与HIV-1感染的发展关系更大，Gag抗体缺失的感染者其发病恶化较快。
细胞免疫 目前认为，机体抗HIV主要通过CTL所诱发的细胞免疫应答，尤其是在感染初期，中和抗体尚未产生。CTL通过TCR与受感染细胞膜上表达的、结合了病毒抗原肽的MHCⅠ类分子相互作用，启动TCR结合的信号传递级联反应，使CTL中的蛋白酶、穿孔素和颗粒酶等释放，促使受HIV感染的靶细胞溶解。CTL还可通过其FasL与受感染细胞上的Fas结合，诱导靶细胞凋亡，同时灭活HIV。此外，CTL可分泌一些细胞因子如IFN-γ，抑制病毒复制，亦能释放巨噬细胞炎性蛋白（MIP-1α，β)与辅助受体CCR5结合，阻止HIV侵入单核-巨噬细胞。因此，特异性细胞免疫应答，特别是CTL对HIV感染细胞的杀伤以及阻止病毒经细胞接触而扩散的过程中起着重要作用，但CTL也不能彻底清除有HIV潜伏感染的细胞。
通过对HIV感染者的长期观察发现，无症状HIV带毒者的Th1型免疫应答增强。当病程进入有症状阶段时，主要表现为Th2型免疫反应。可见，Th1型为主的反应对宿主是有保护作用的。
目前AIDS的诊断标准是：CD4细胞＜200/ mm3 的任何HIV感染者，都可以确诊（不管是否发生特异性机会感染、恶性肿瘤，亦不必考虑病毒载量)。HIV感染的诊断最主要依据血检指标，包括HIV抗体、病毒载量和CD4细胞数量。微生物学检查法有二大类：一类是测定抗体；另一类是检测病毒及其组分。常用的标本有血清、血浆、唾液以及尿液。
抗体检测 抗体可分为IgM和IgG抗体，前者可在HIV感染后2周出现，持续12～41周消退，亦可推延至18个月才出现。当检出HIV抗体时，即可认为有病毒存在。采用血清学方法检测HIV抗体，为本病主要实验室检测手段。
1．酶联免疫吸附试验（ELISA) 敏感性可达95%以上，但特异性不高，是目前最常用的初筛方法。为减少假阳性检出率，建议作2次ELISA检测，如果均为阳性，再作免疫印迹试验予以确证。
2．免疫印迹试验（WB) 敏感性与特异性均高，主要用于HIV初筛阳性结果的确诊试验，是最常用的确证方法（金标准)。阳性结果至少要检测到2种HIV抗体，其一为包膜蛋白（gp41、gp120或gp160)的抗体，另一为Gap蛋白或Pol蛋白的抗体。
3．间接免疫荧光法（IIF) 较其他方法可更早地检出IgM及IgG抗体，快速且费用较低，但有假阳性。该法还可用于鉴别HIV-1型及HIV-2型感染。
4．乳胶凝集试验 敏感性和特异性均较好，操作简便，可作为初筛试验。
5．放射免疫沉淀法（RIA) 可检出HIV中的各种基因产物，是最敏感和特异的确诊试验。
抗原检测 HIV感染后P24/25抗原是首先被检测出的病毒标志，常用ELISA法检测血清中的P24/25抗原，用于确诊急性感染者。潜伏期P24/25为阴性，到出现典型的艾滋病症状时，P24/25可再度升高。在新生儿血清中检出该抗原，可证明新生儿感染。艾滋病脑病患者脑脊液中亦可检出该抗原。
基因检测 已建立PT-PCR、等温扩增、多探针分支信号放大和Amplicor HIV monitor等方法，其中后二者可被用于HIV RNA的测定。目前，PCR法敏感性极高，可检出极微量的病毒基因，但易因污染产生假阳性，故一般不用于常规检查，仅适用于下列情况：①了解HIV阳性母亲所生新生儿的感染状况；②HIV变异株分型及HIV感染的法医鉴定，即通过包膜基因区的序列分析进行鉴定；③对逆转录酶或蛋白酶基因组片段进行序列分析，对耐药株及治疗效果进行监测。
病毒分离培养 用正常人外周血分离单个核细胞加入植物血凝素等促有丝分裂原，与被检的外周血单个核细胞共培养，如能逐渐出现细胞病变，尤其是见到多核巨细胞，表明有病毒增殖。此外，还可采用传代的T细胞系分离HIV 。病毒培养是诊断艾滋病的重要依据，但是，由于病毒分离及培养技术复杂，目前仅用于实验研究。
艾滋病是一个严重威胁人类的全球性问题，所有国家的政府和人民都必须紧急行动起来，加强人权保护，防止HIV的感染，给感染者良好的照顾，减少发病和死亡。自1990年以来，WHO将每年12月1日定为世界艾滋病日，每年提出一个预防艾滋病的中心问题，有力地推动了全球艾滋病的预防工作。各国在WHO预防艾滋病规划的基础上，应制订本国的防治计划并确定本国的主要措施。
一、一般预防措施
由于尚无有效的疫苗，预防HIV感染寄希望于公共卫生措施。在我国重点是建立全国性HIV感染和AIDS的监测网络，加强国境检疫，对高危人群进行筛检和控制吸毒传播，制订法规，控制艾滋病的流行蔓延。
对病人和感染者的管理 对高危人群进行筛检，对象主要包括静脉吸毒者、注射进口血液制品者，在艾滋病流行区逗留并有性接触史者，入境的外国人等。对艾滋病按乙类传染病报告，要求发现病人或HIV感染者后，12h内向当地卫生行政部门报告。对病人应采用隔离措施，送指定医院治疗。应将HIV感染者的病情告知本人，如本人同意，可通知其配偶，并采取相应的社会保护措施。医务人员有责任为HIV感染者保密。
对传播途径的预防措施 艾滋病可通过性接触传播、血液传播、垂直传播和医源性传播。鉴于吸毒和卖yin嫖娼现象很难从根本上消灭，因此，应最大限度在广大公众，特别是仍在卖yin的妇女中普及预防性病和艾滋病知识与技能，提供性病疗治服务，改变一切不良性行为，保持忠诚的性伙伴关系，提倡性接触时采用避孕套，及时治疗性病。对于吸毒引起的艾滋病问题，一方面严厉打击贩毒和开展预防吸毒宣传，另一方面对吸毒成瘾者提供清洁的注射器和美沙酮替代维持。推广一次性注射器和针头，严禁非法采血，对供血者进行严格筛选，HIV抗体阳性者不可作供血者，也不得提供精液/卵子、器官。目前，包括我国在内的许多国家已明文规定血液应经过HIV检测，可采用β-丙内酯对血液灭菌，可灭活HIV和肝炎病毒。为防止垂直传播，要求HIV感染者不要妊娠，因为妊娠可加速和加重病情，并可经胎盘将病毒传给胎儿，危害后代。已妊娠者应终止妊娠或接受抗病毒治疗。对感染者生下的婴儿，则不应母乳喂养，以防止哺乳期感染。
防止接触性传播 HIV一般不经日常生活接触传播，但在特殊情况下，如果破损处接触了被HIV污染的用品，也可感染。因此，要求接触过病人或感染者血液及其他体液、分泌物、排泄物的皮肤粘膜，应立即作消毒处理。对剃须刀和其他理发工具，应严格执行消毒后才可使用。如果家庭内有艾滋病人或HIV感染者，则应注意将病人送医院隔离治疗，对病人用过的所有物品均作消毒处理，应采取生活隔离措施。
预防医务人员感染 检查艾滋病人时，应防止刺伤出血。凡接触病人或感染者血液、体液、污染物品时，应穿隔离衣、戴口罩、戴手套，检查后应洗手、消毒。工作人员皮肤有破损时，接触血液和其他液体的器材必须进行消毒处理。血液透析时要求采取一次性用具，工作人员不得接触病人血液。
疫苗研制策略 WHO关于HIV疫苗发展战略包括研制三类疫苗：即预防性疫苗、治疗性疫苗和围产期疫苗。预防性疫苗用于HIV阴性者，目的是保护机体免受HIV感染。HIV侵入机体后，若不被迅速中和，则会感染CD4细胞，并与宿主细胞DNA整合呈潜伏感染状态。一经感染，机体免疫系统就难以清除体内的HIV病毒。预防性疫苗的作用是在病毒侵入细胞前将HIV清除，所以是人群最需要的，也是重点发展的疫苗。治疗性疫苗是用于HIV感染者的疫苗，目的是阻断或延缓HIV感染发展成AIDS的速率，减少感染者体内的病毒载量和传染他人的机会。围产期疫苗主要用于HIV阳性的孕妇，阻断母婴传播，并可延缓孕妇或产妇由HIV感染发展成AIDS的进程。
疫苗种类 已研制出多种实验性HIV疫苗，其中30多种在全球进行各阶段人体实验，例如，双价B亚型HIV-1 gp120亚单位疫苗正在进行Ⅲ期临床试验，进入Ⅱ期临床试验的是初免—加强免疫法，进入Ⅰ期临床试验的是2种DNA疫苗。疫苗在未受HIV感染的志愿者中是安全有效的。但是，迄今仍缺乏理想的疫苗在人类推广应用。
1．灭活疫苗 HIV经灭活后，能以最自然的形式向免疫系统呈示Env蛋白，刺激B细胞产生大量的效价较高的保护性抗体。但是，该类疫苗可能存在含有某些活病毒的风险，因此，要求失活程序相当严格，而过于严格灭活处理又可能使HIV表面蛋白发生改变，使疫苗的效力降低甚至无效。另外，灭活疫苗所含的完整的病毒RNA仍有重组激活的可能。因此，研究者已放弃HIV灭活疫苗的研制。
2．减毒活疫苗 该类疫苗可激发机体产生体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫，但HIV具有很高的基因突变率，且其遗传物质可整合到宿主细胞DNA中持续终身复制，造成不可预知的后果。减毒活疫苗可能在野生病毒株感染时发生重组而被激活，亦可能诱发肿瘤，故存在潜在的危害性，目前仅用在动物模型考察疫苗的效果。
3．活载体疫苗（live vector-based vaccine) 将HIV抗原（如gp120)基因克隆到一种不致病的病毒载体（或卡介苗)中，借助重组病毒在宿主细胞中表达HIV蛋白，从而诱发体液免疫和细胞免疫应答。较为理想的病毒载体有痘病毒、金丝雀痘病毒（canarypox)、腺病毒、杆病毒等，其中，金丝雀痘病毒为鸟类病毒，在人体细胞中没有完整的复制周期，不能组装成新的病毒颗粒，但可启动蛋白质的合成，诱发包括CTL在内的免疫应答。腺病毒可产生粘膜免疫，这对防止HIV感染非常重要，但诱导的抗体水平低。活载体疫苗目前正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。
4．亚单位疫苗 这是HIV疫苗研究的重点，其中研究最多的是gp160、gp120和gp41，因为这些糖蛋白位于病毒颗粒表面，在吸附与穿入靶细胞中起重要作用。可根据包膜蛋白的结构特点来设计和改造免疫原，以诱生有效的中和抗体。研究发现，①用细胞培养的HIV包膜糖蛋白（gp120)制备的亚单位疫苗，仅对同株病毒有预防作用，价格昂贵，对CD4＋T淋巴细胞有伤害，目前仅试用于高危人群；②将gp120抗原决定簇基因在哺乳动物细胞中表达成功而制备的亚单位疫苗，经黑猩猩免疫试验，可产生中和抗体，对CD4＋T淋巴细胞无毒性作用；③在节肢动物细胞中表达gp160而制备的疫苗，经猴子、猩猩、小鼠试验证明，能诱生中和抗体，美国FDA已批准试用于人体，获得较好的效果，诱导的抗体可中和多株病毒的致病作用；④在大肠杆菌中表达的HIV疫苗，抗原性强，对CD4＋T淋巴细胞无损害，但只对同株病毒有预防作用。以上亚单位疫苗不能有效激活CTL细胞免疫应答。
5．病毒样颗粒疫苗 假病毒颗粒是一种与病毒颗粒十分相似的人造结构，它可将嵌在其上的Env蛋白呈示给免疫系统，而且不含可能传播HIV的基因，因此，该类疫苗比完整的灭活病毒安全，可激发机体对HIV的体液免疫。我国学者研制的假病毒颗粒疫苗经动物实验证实后，于2001年申请进入人体试验阶段，这是我国首次艾滋病疫苗人体试验。
6．DNA疫苗 是指注入HIV-1的基因以模拟病毒感染，所表达的病毒蛋白以天然抗原的形式诱导较持久的细胞免疫和体液免疫。动物实验表明，接种含有一个或多个HIV基因的DNA疫苗，可诱导CD8＋T细胞介导的细胞免疫应答和针对各种相应抗原的特异性体液免疫应答。DNA疫苗Ⅰ期临床试验表明，DNA疫苗可诱导多种形式的免疫应答，但这种免疫应答不持续且具有明显的个体差异。研究还发现，在DNA疫苗免疫之初联用亚单位疫苗，可促进体液免疫应答提早出现。目前，DNA疫苗作为一种主要诱导病毒抗原特异性CTL应答的免疫策略，对于HIV-1感染的防治具有重要的意义和广阔的应用前景。
疫苗研制存在的问题 人类已具有制备病毒疫苗的经验与能力，并有成功利用病毒疫苗消灭、预防和控制一些病毒性传染病的范例，但在研制抗HIV疫苗中却遇到了前所未有的困难，主要原因是：
1．HIV的高变异率。HIV基因特别是编码外膜蛋白的env基因的高度变异，造成体内大量HIV准种的存在，且同一亚型之间缺乏明显的保护作用，使得HIV能逃避免疫系统的监视，这是疫苗研制的主要障碍。因此，可采用混合型疫苗依次免疫。
2．HIV的基因具有整合功能，潜伏于宿主细胞内，受感染细胞在其表面不表达或仅表达少量HIV抗原，造成“无抗原”状态。
3．HIV能通过多核巨细胞的形成而在细胞之间直接扩散，不需接触血液，故抗体虽能中和游离病毒，但不能阻止HIV通过细胞-细胞间蔓延。
4．HIV可直接侵犯免疫系统和中枢神经系统，相应抗体的保护作用差。
5．缺乏容易获得、价格低廉、如实产生人类AIDS的动物模型，在很大程度上限制了疫苗免疫效果的评价。
因此，除了考虑安全性之外，新一代HIV-1侯选疫苗的研制还必须兼顾以下几点：特定区域流行的优势株；有多个抗原决定簇，并考虑人群MHC的多态性；能同时诱导体液免疫和细胞免疫，以清除病毒感染细胞；剔除有负面作用的位点；明确HIV-1的基本中和表位，证实中和抗体的保护作用；诱导机体产生粘膜免疫；如何延长疫苗保护期等。为了诱发体液免疫和细胞免疫，可采用初免—加强免疫法（primeboost)接种，即首先接种能激发细胞免疫的疫苗，如携带多个HIV抗原基因的金丝雀痘病毒，然后再接种亚单位疫苗如HIV gp120，刺激抗体的产生，以加强或促进免疫应答。
针对HIV/AIDS的治疗，主要包括：①高效抗HIV治疗；②宿主免疫重建；③治疗机会性感染和恶性肿瘤。
（一) 抗HIV治疗
研究表明，影响未经治疗患者预后的因素主要是：①病毒载量：任何阶段的病毒水平都与病情发展有关。研究发现，当每ml血浆中HIV RNA拷贝数＞30 000时，70%的患者在6年内死亡。而HIV RNA拷贝数＜500时，6年内死去的人数所占比例不到1%；②CD4＋T细胞水平：当每ml血浆中HIVRNA拷贝数＞30 000时，如果血液中CD4＋细胞＞500/mm3，则4年内约50%患者死亡；若CD4＋细胞＜200/mm3，则90%的患者将在4年内死亡。因此，抗病毒是治疗AIDS的关键，宜在病人免疫系统尚未引起不可逆损伤前即开始治疗，使病毒载量在尽可能长的时间内处于较低的水平，或使每微升血液中CD4＋细胞维持较高水平，对延长生命至关重要。
抗病毒药物种类及作用机制 逆转录酶和蛋白酶已成为AIDS治疗的理想靶位。目前，经美国FDA批准用于抗HIV 治疗的药物有三大类，即核苷类逆转录酶抑制剂（nucleosidereverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)和蛋白酶抑制剂（proteinaseinhibitors)（表11-3)。作用于其他部位的药物，如抗整合酶、抗蛋白质翻译的药物及有效抗结合药尚处于研究阶段（图11-4)。
表11-3 抗HIV药物的作用部位
| 病毒复制周期 | 作用机制 | 药物举例 |
| 吸附与穿入 逆转录 转录、翻译与装配 | 抑制HIV与靶细胞受体结合 抑制逆转录酶，阻止前病毒cDNA形成 抑制蛋白酶，干扰病毒颗粒成熟与装配 | D4T、硫酸葡聚糖 核苷类抑制剂：ZDV、ddI、ddC、d4T、3TC。非核苷类逆转录酶抑制剂：NVP、DLV、LOV SQV、RTV、IDV、NFV |
1．核苷类逆转录酶抑制剂 齐多夫定或叠氮胸苷（zidovudine，ZDV，原名AZT)是最早用于临床和目前最常用的药物，也是唯一被美国FDA批准可单独用于预防HIV-1母婴传播的药物，在儿童中亦广泛使用。AZT在体内形成三磷酸化盐，能竞争性抑制HIV逆转录酶，阻止其DNA链的延伸，从而有效地抑制HIV敏感株的复制，使血浆中的病毒RNA拷贝数迅速减少（图11-7)。ZDV可于不同年龄（＜3个月婴儿除外)的各期病人，包括有中枢神经系统表现的病人。用药后，病人的CD4＋细胞回升，免疫功能改善，推迟机会性感染、神经疾病及肿瘤的发生，卡氏肺孢菌肺炎的病死率降低。但是，不能阻止AIDS的进展，长期单独用药易产生耐药性，因不良反应而停药者约为9%。
图11-7 逆转录酶抑制剂ZDV作用机制
以后依次推出的核苷类逆转录酶抑制剂有地达诺新（didanosine，ddI)、扎西他宾（zalcitabine，ddC)、司他夫定（stavudine，d4T)和拉米夫定（lamivudine，3TC)等。其中，ddI是目前治疗HIV的一线药物，适用于耐ZDV者或用ZDV后病情恶化或出现不良反应难以继续用药者。d4T的抗病毒作用比ddI强，适用于对ZDV、ddI、ddC不能耐受或无效的患者。d4T不仅能更持久更显著地增加CD4细胞数目，降低病毒载量，而且能明显增加体重，改善患者身体一般状况。3TC对HIV-1、HIV-2和耐ZDV的毒株均有活性，具有很强的抑制逆转录酶活性，单用时可使HIV-1感染者一周内病毒载量下降10～100倍，若与AZT联用有协同作用，使CD4淋巴细胞数量上升较快。
2．非核苷酸逆转录酶抑制剂 其作用机制与核苷类似物作用不同，它们与逆转录酶的特殊部位结合而抑制逆转录酶的功能。领先的化合物是nevirapine（NVP)、delavirdine（DLV)和 loviride（LOV)，在体外作用很强，但病毒很快产生耐药性。目前通过加大剂量，或与核苷类逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂联用等，以减少耐药性的发生。
3．蛋白酶抑制剂 通过抑制蛋白水解酶，进而阻止病毒多聚蛋白前体裂解，干扰Gap、Pol等蛋白的聚合，使病毒难以完成装配，导致病毒复制终止，延缓HIV在细胞间蔓延。蛋白酶抑制剂是近年来开发的最有希望的抗逆转录病毒药物。最先获得FDA批准的蛋白酶抑制剂是saquinavir（SQV)，在体外，它是一种强有力的HIV复制的抑制剂。
蛋白酶抑制剂还有ritonavir（RTV)、indinavir（IDV)和nelfinavir（NFV)，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示其生物利用度好，且毒性比许多核苷类药物小。其中，ritonavir和indinavir的抗病毒活力最强，在治疗HIV感染时发现，它们单独使用或与核苷类逆转录酶抑制剂联用，几乎可以使艾滋病死亡率及其晚期合并征的发生率减少一半，在12～16周内可使血浆病毒载量减少1.5～2.0log，甚至减少到检测不到的水平，同时CD4细胞数量明显增加。目前主要用于治疗进展期与晚期病人。
4．整合酶抑制剂 整合酶是理想的设计和筛选抗AIDS药物的靶分子，因为整合酶是逆转录病毒基因表达和复制所必需的酶，宿主细胞内不存在与该酶分子结构类似的组分。
HIV耐药性 HIV耐药性的产生是长期抗病毒药物治疗的结果，是在活跃的复制过程中高频率地自发突变的产物。HIV在人体内每天可产生108～1010新病毒颗粒，而突变率为每复制周期3×10-5核苷。因此，HIV感染者体内存在多种准种耐药变异毒株可能在药物治疗前已存在，使用药物将选择性抑制敏感株，耐药株趁机大量复制而取代敏感株，导致治疗失败。
HIV对各种抗逆转录病毒药物耐药性的产生机制可能是，在逆转录酶或蛋白酶的基因编码区发生特异性的突变，致使单个氨基酸发生替换（图11-8)。例如，用ZDV、ddC、ddI及d4T单药治疗6～12个月后可出现耐药性，在逆转录酶第41、67、70、210、215和219位密码子上发生突变，可导致对ZDV等耐药。HIV-1多重耐药性的产生与逆转录酶基因的69～70位密码子之间插入一个6bp的片段有关。单个突变体引起低水平耐药，对ZDV高水平耐药则需要发生4种突变，即连续积累多重变异将发展为高水平耐药。无症状者经治疗后，突变的出现是有一定规律，首先出现在70位密码子，然后依此为密码子215、41、67、219位突变。在逆转录酶基因第74或184位密码子上发生突变和ddC与ddI之间的交叉耐药有密切关系，第65、69、74和184位密码子上的变异与ddC耐药性有关。
耐药性的出现提示体外检测病毒药物敏感性的重要性。目前需检测HIV药物敏感性的适应征有：在用抗逆转录病毒药物治疗后，HIV感染仍在发展，如血中HIVRNA浓度增高，或CD4＋T细胞数量减少；用无环鸟苷治疗HSV或VZV感染失败，或出现新的皮肤损害；用丙氧鸟苷治疗期间CMV感染仍不断加重。一般认为，经化学药物治疗后，HIV感染者每隔3～6个月应监测一次CD4细胞数量或病毒载量。如CD4细胞数量下降或上升后又下降，以及病毒载量的下降值＜0.5log或反而增加，均为耐药性产生或药物无效的依据。
图11-8 HIV耐核苷类逆转录酶抑制剂基因突变位点
高效抗逆转录病毒疗法 反对单药治疗、间断治疗及不足量治疗也许是减少耐药性产生的有效措施。目前公认的最有效的抗HIV疗法是美籍华裔何大一教授首创的“鸡尾酒疗法”，现称为“高效抗逆转录病毒疗法”（highlyactive anti-retroviral therapy，HAART)，即3种药物联用，即2种逆病毒转录酶抑制剂（ZDV、ddI、ddC或3Tc)和1种蛋白酶抑制剂。经治疗后，病人血浆中的HIVRNA拷贝数显著下降，甚至达到检测不到的程度，病人的CD4细胞数量上升，机会性感染和肿瘤发病率平均下降80%～90%，病情显著好转，有的病人已经存活2年，病人的死亡数比单用ZDV治疗时下降了2/3，并且能延缓耐药株的出现。因此，该疗法给艾滋病人带来一线曙光。
然而，联合用药也有致命的难点，其一，耐药性问题：病毒对化疗药物产生耐药性是其生物学本能。经过长期治疗后，HIV易于发生耐药性变异。联合用药只是推迟耐药性产生而不可能根除耐药；其二，药物的过敏及毒副作用：用药越多，过敏的机会越多。用药越久，毒副作用积累越不可避免；其三，单纯抗病毒疗法不可能治愈艾滋病：药物联合治疗可杀灭活化的感染细胞中HIV，但对淋巴组织和神经组织中潜伏感染的病毒cDNA却不能识别，无能为力。在这些细胞中，HIV核酸即使达到测不出的水平却能低水平复制，如果一旦停药，则感染细胞很快活化，病毒载量大幅度上升；其四，治疗费用昂贵：每名AIDS患者每年需花费2.5万美元，无法在发展中国家普及应用。
基因疗法 HIV基因组结构和复制周期的阐明为HIV感染的基因治疗打开了希望之门。基因疗法主要包括（参见第12章)：
（1)转移“自杀”基因，该基因只能在HIV感染细胞表达，从而破坏病毒感染细胞。
（2)将干扰病毒复制周期不同阶段的基因导入HIV易感细胞，减少病毒的复制，推迟AIDS的发生。可通过反义RNA、核酶、RNA引诱剂等灭活或干扰调节基因tat或rev，以阻止受感染细胞制造关键的病毒蛋白，从而遏制病毒的复制和CD4＋T细胞的耗损（图11-9)。
图11-9 核酶作用机制
（3)增强感染细胞的免疫原性或异源表达病毒抗原，通过宿主免疫系统消除靶细胞。基因疗法可避免因病毒结构多变性带来的治疗上的失败。
近年来，HIV辅助受体的发现为治疗AIDS开辟了新途径。研究发现，如果CCR5基因发生缺失突变（如失去32bp)，则不能编码正常的CCR5受体蛋白，HIV就不能侵入巨噬细胞、树突状细胞中，即携带CCR5缺失突变基因的人对HIV具有抵抗力。因此，以辅助受体为靶标，可采用以下策略治疗HIV/AIDS：
（1)利用天然趋化因子类似物、一些低分子化合物或多肽、单克隆抗体封闭辅助受体CXCR4或CCR5，从而阻断HIVgp120/p41与靶细胞www.lindalemus.com/yaoshi/膜上辅助受体的相互作用，阻止HIV的感染和AIDS的进展（图11-10)。
图11-10 辅助受体类似物阻断HIV侵入靶细胞
（2)通过ex vivo法，在体外将造血干细胞中的CCR5基因突变为△32等位基因，再回输给HIV感染者，使患者T细胞不能产生正常的CCR5。
（3)阻止辅助受体的表达。我国学者首次提出和建立了“细胞内趋化因子”的新思路，将趋化因子的基因修饰后，导入人T淋巴细胞中表达，在细胞内质网中与新合成的HIV辅助受体结合，使辅助受体滞留在细胞的内质网中，不能被运输和呈现在细胞表面。CD4细胞表面缺少辅助受体，故不被HIV侵入。亦可采用细胞内抗体与靶分子受体结合，阻止辅助受体在细胞外的表达和功能的发挥。
（4)利用CCR5特异的核酶在体内降解CCR5 mRNA。
（5)利用CCR5做导向蛋白，将自杀基因导入表达gp120/p41的细胞中，杀死受HIV感染的细胞。
上述方法均能限制HIV扩散，但却通过两种不同途径实现。第一种途径是通过作用于细胞水平杀死HIV感染细胞，如自杀基因转入感染细胞导致细胞死亡，该细胞毒作用可通过直接途径（如编码白喉毒素)或间接途径（如药物前体激酶系统)实现，也可通过增强机体免疫力实现。第二种途径是作用于分子水平，该方法不是直接杀死靶细胞，而是通过转基因干扰病毒的转录、翻译和释放等环节，阻止产生新的病毒颗粒，即细胞内免疫。
中草药制剂疗法 自1985年开始，我国对应用中草药治疗艾滋病进行了广泛的研究，至1998年底已测定1000多种中草药，发现60多种中草药具有抗HIV的活性。结合现代药理和传统医学，按照中草药复方配伍原则，辨证施治。经临床验证取得了明显的疗效，为AIDS的治疗提供又一有效的选择。
治疗的时机和选用药物的原则 对于无症状的HIV-1感染是否给予治疗仍存在争议，但大多数人支持“越早、越狠和越好”（earlyand hard)的观点，即凡HIV RNA＞5 000～10 000拷贝/ml血浆，均推荐立即治疗。最初的治疗方案应含有1种强有力的蛋白酶抑制剂和2种核苷类逆转录酶抑制剂，以尽早降低病毒载量至极低水平，达到最长久、最有效的抗病毒性能。如因毒性而改变治疗方案，则可选用容易耐受、能长期坚持的药物。如因治疗失败，则应选用与原来的药物无交叉耐药的更强有力的药物。应教育患者按时、正确地服药，按时随访。
很晚期的病人或CD4＜50/mm3者，因持续抗病毒治疗产生明显的毒性和/或有生存质量问题时，也许需停止抗病毒治疗。
（二)宿主免疫功能的重建
实践表明，没有成功的免疫重建，就不会有真正成功的抗病毒治疗。恢复或重建患者免疫功能的方法有：①IL-2有促进T细胞繁殖的作用，患者可接受低剂量的IL-2治疗；②将能保护细胞免疫HIV攻击的HIV基因导入造血干细胞，再行体外扩增，转化为对HIV具有抗性的T细胞，回输给患者，以获得持久的免疫重建；③从患者体内分离出干细胞，并在实验室条件下繁殖，然后将扩增了的细胞群体回输入患者体内，以补偿因HIV感染而损伤的免疫细胞。
（三)常见机会性感染的治疗
对机会性感染应依不同病原体，给予适当治疗，这是改善生活质量、延长生存时间的重要措施。卡氏肺孢菌肺炎常用戊烷脒（pentamidine)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等。口腔白假丝酵母菌感染可用克霉唑或制霉菌素，全身感染可用氟康唑或两性霉素B。隐球菌感染常联用两性霉素B与氟胞嘧啶。鸟-胞内鸟分枝杆菌感染用乙胺丁醇加利福平或氟苯吩嗪加环丙沙星。治疗肺结核的方案，与无HIV合并感染者相同。单纯疱疹、带状疱疹可用无环鸟苷或丙氧尿苷，巨细胞病毒感染可用丙氧尿苷、膦甲酸钠等。由于AIDS患者免疫功能陷于瘫痪，对机会性感染和恶性肿瘤的治疗不易见效。
（马桂章 广州医学院)
