第十五章 出血性疾病概述
授课对象 临床医学专业
授课内容 第六篇 血液系统疾病 第十五章出血性疾病概述
授课时数 2学时
一、目的要求
(一) 详细讲解正常止血机制,抗凝及纤维蛋白溶解机制,出血性疾病的分类,出血性疾病的诊断。
(二) 重点讲解出血性疾病的实验室诊断。
(三) 一般介绍出血性疾病治疗原则。
二、教学重点
出血性疾病的诊断
三、教学难点
出血性疾病的实验室检查
四、教学方法
(一)利用临床病例图像进行讲授
(二)利用动画及多媒体课件显示出血性疾病实验室检查原理
(三)利用图表讲授疾病诊断的临床思维过程
五、教具
多媒体课件、激光笔一支
六、教学内容和步骤及时间分配(80分钟)
出血性疾病的定义5
正常止血机制: 15
抗凝及纤维蛋白溶解机制: 10
出血性疾病的分类: 15
出血性疾病的诊断: 20
出血性疾病防治:15
七、板书提纲
第十五章 出血性疾病概述
定义:
因止血机制异常而引起,以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病称为出血性疾病。
一、正常止血机制
(一)血管机制:
血管受损导致:
① 局部血管收缩,管腔变窄;
② 内皮细胞表达释放多种因子。
内皮细胞受损:
①医学检验网表达并释放血管性血友病因子(vWF),导致血小板在损伤部位粘附和聚集;
②基底胶原暴露,激活XII因子,启动内源性凝血途径;
③表达并释出组织因子(TF)启动外源性凝血途径;
④释放组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA),激活纤维蛋白溶解系统。
(二)血小板机制:
① 粘附:血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作为受体,通过vWF的桥梁作用,粘附于受损内皮下的胶原纤维。
② 聚集:在胶原、凝血酶等作用下,血小板膜糖蛋白II b、III a(GPII b、III a)形成复合物(GPII b/III a),血小板以其为受体,通过纤维蛋白原互相连结而聚集。
③ 变形、活化、释放一系列活性物质:血小板释放出ADP、5-羟色胺、Ca2+等(释放反应I)和血小板第4因子、第5因子、纤维蛋白原、β-血小板球蛋白(β-TG)、血小板生长因子等(释放反应II)。
血小板在止血过程中的作用:
① 形成血小板血栓;
② 通过花生四烯酸代谢形成血栓素A2(TXA2)等具有强烈收缩血管、诱导血小板聚集的介质;
③ 释放血小板第3因子(PF3)直接参与凝血反应;
④ 活化血小板在前激肽释放酶及高分子量激肽原存在的条件下,直接激活FXII及FXI。
(三)凝血机制:
凝血过程的三个阶段:
第一阶段:凝血活酶生成阶段;
外源性途径:血管损伤,其内皮细胞表达TF并释入血流。TF与FVII或FVIIa在钙离子(Ca2+)存在的条件下,形成TF/FVII或TF/FVIIa复合物,这两种复合物均可激活FX。
内源性途径:血管损伤时,内皮完整性被破坏,内皮下胶原暴露,FXII与带负电荷之胶原接触而被激活,转变为FXIIa。FXIIa激活FXI。在Ca2+存在的条件下,FXIa激活FIX。FIXa、FVIII:C及PF-3在Ca2+的参与下形成复合物,激活FX。
共同途径:上述两种途径激活FX后,凝血过程即进入共同途径。在Ca2+存在的条件下,FXa、FV与PF-3形成复合物,此即凝血活酶。
第二阶段:凝血酶生成阶段: 血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下,转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键。
第三阶段:纤维蛋白生成阶段:在凝血酶作用下,纤维蛋白原依次裂解,释出肽A、肽B形成纤维蛋白单体,单体自动聚合,形成不稳定性纤维蛋白,再经FXIIIa的作用,形成稳定性交联纤维蛋白。
凝血是无活性的凝血因子被有序地逐级放大激活,转变为有蛋白降解活性之凝血因子的系列性酶反应过程,最后形成纤维蛋白血栓。血栓堵塞于血管破损部位,使出血停止。
二抗凝及纤维蛋白溶解机制
一)抗凝系统的组成及作用:
1. 抗凝血酶-III(AT-III):人体内最重要的抗凝物质,约占血浆生理性抗凝活性的75%。AT-III生成于肝脏及血管内皮细胞,主要功能是灭活FXa及凝血酶,其抗凝活性与肝素密切相关。
2. 蛋白C系统:由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)及凝血酶调节蛋白(TM)等组成。TM主要存在于血管内皮细胞表面,是内皮细胞表面的凝血酶受体。凝血酶与内皮细胞表面的TM以1:1形成复合物,裂解PC,使之活化(APC),APC以PS为辅助因子,通过灭活因子V及因子VIII而发挥抗凝作用。
3. 组织因子途径抑制物(TFPI):内皮细胞可能是其主要生成部位。
TFPI的抗疑机制:
① 有直接抗FXa作用;
② Ca2+存在的条件下,有抗TF/FVIIa复合物作用。
4. 肝素:为硫酸粘多糖类物质。主要由肺或肠粘膜肥大细胞合成。抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶。抗凝机制与AT-III密切相关;肝素与AT-III结合,致AT-III构型变化,活性中心暴露,变构之AT-III与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物,使上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。
(二)纤维蛋白溶解系统组成与激活:
1. 纤溶系统组成
① 纤溶酶原(PLG)
② t-PA
③ 尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)
④ 纤溶酶相关抑制物
2. 纤溶系统激活途径(纤溶酶):
① 内源性途径:这一激活途径与内源性凝血过程密切相关。当FXII被激活时,前激肽释放酶经FXIIa作用转化为激肽释放酶,后者使纤溶酶原转变为纤溶酶,致纤溶过程启动。
② 外源性途径 :血管内皮及组织受损伤时,t-PA或u-PA释入血流,裂解纤溶酶原,使之转变为纤溶酶,导致纤溶系统激活。
纤溶酶作为一种丝氨酸蛋白酶。作用于纤维蛋白(原),使之降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片,称之为纤维蛋白(原)降解产物(FDP)。
三 出血性疾病的分类
按病因及发病机制,可分为:
(一)血管壁异常
1. 先天性或遗传性 如遗传性出血性毛细血管扩张症,家族性单纯性紫癜等。
2. 获得性 如败血症、过敏性紫癜、药物性紫癜、维生素C缺乏症、糖尿病、库欣病、结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癜和体位性紫癜等。
(二)血小板异常
1. 血小板数量异常
① 血小板减少:
生成减少:再生障碍性贫血、白血病、放疗及化疗后的骨髓抑制;
破坏过多:特发性血小板减少性紫癜(ITP);
消耗过度:弥散性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP);
分布异常:脾功能亢进。
② 血小板增多:原发性出血性血小板增多症、脾切除术后。
2. 血小板质量异常
① 遗传性:血小板无力症、巨大血小板综合征、血小板病;
② 获得性:由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。
(三)凝血异常
1. 先天性或遗传性:血友病A、B;遗传性FXI缺乏症,遗传性凝血酶原缺乏症,FV、VII、X缺乏症,遗传性纤维蛋白原缺乏,遗传性FXIII缺乏。
2. 获得性:肝病性凝血障碍,维生素K缺乏症,尿毒症性凝血异常。
(四)抗凝及纤维蛋白溶解异常
主要为获得性疾病。如肝素使用过量,香豆素类药物过量,抗因子VIII、IX抗体形成,蛇咬伤,水蛭咬伤和溶栓药物过量等。
(五)复合性止血机制异常
1. 先天性或遗传性 血管性血友病(vWD)。
2. 获得性 弥散性血管内凝血(DIC)。
四出血性疾病诊断
(一)病史:
注意出血特征,出血诱因,基础疾病,家族史,以及饮食、营养状况等。
(二)体格检查:
注意出血范围、部位、渗血及分布是否对称等;
是否伴有贫血,肝、脾、淋巴结肿大,黄疸,蜘蛛痣,腹水,水肿,关节畸形,皮肤异常扩张的毛细血管团等;
同时应注意心率、呼吸、血压、末梢循环状况等。
(三)实验室检查
1 筛选试验:包括出血时间(BT),毛细血管脆性试验,血小板计数,血块收缩试验,凝血时间(CT),部分激活的凝血活酶时间(APTT)或白陶土部分激活的凝血活酶时间(KPTT),凝血酶原时间(PT),凝血酶原消耗时间(PCT),凝血酶时间(TT)等。
2 确诊试验
①.血管异常毛细血管镜,血vWF,内皮素-1(ET-1)及TM测定等。
②.血小板异常
血小板形态,平均体积,血小板粘附、聚集功能;
PF3有效性测定;
血小板相关抗体(PAIg)及TXB2测定等。
③.凝血异常
A、 凝血第一阶段:因子XII、XI、X、IX、VIII、VII、V及TF等抗原及活性测定,凝血活酶生成及纠正试验。
B、 凝血第二阶段,凝血酶原抗原及活性,凝血酶原碎片1+2(F1+2)测定。
C、 凝血第三阶段:纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、血(尿)纤维蛋白肽A(FPA)测定。因子XIII抗原及活性测定等。
④.抗凝异常
A 、AT-III抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)测定;
B、 PC及相关因子测定;
C 、因子VIII:C抗体测定;
D 、狼疮抗凝物或心磷脂类抗凝因子测定。
⑤.纤溶异常
A、 鱼精蛋白副凝(3P)试验;
B、血、尿FDP测定;
C、D二聚体(D-dimer)测定;
D、 纤溶酶原测定;
E、t-PA测定。
3 特殊试验 如蛋白质结构分析、氨基酸测序、基因分析及免疫病理学检查等。
(四)诊断步骤:
按照先常见病后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则,逐层深入进行程序性诊断。
五 出血性疾病的防治
(一). 病因防治
1、防治基础疾病
2、避免接触、使用可加重出血的物质及药物
(二). 止血治疗
1、补充血小板和(或)相关凝血因子
2、止血药物:①收缩血管,增加毛细血管致密度,改善其通透性的药物如安络血、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C及糖皮质激素;②合成凝血因子所需药物,如维生素K1、K3、K4等; ③抗纤溶药物如氨基乙酸(EACA)、氨基苯酸(PAMBA)、氨基环酸(AMCHA)等可以抑制纤溶酶的生成,抑肽酶可以抑制纤溶酶活性;④促进凝血因子释放的药物如血管加压素;⑤局部止血药物如凝血酶、立止血及明胶海绵等。
3、局部处理
(三). 其他治疗
1、抗凝及抗血小板药物治疗:DIC和TTP时可用肝素等抗凝药终止异常凝血过程,减少凝血因子、血小板的消耗,发挥一定的止血作用。
2、血浆置换 去除抗体或毒素。
3、手术治疗 包括脾切除、血肿清除、关节成形术等。
在紧急情况下,输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆,或血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子VIII等。