第十章 淋巴瘤
授课对象 临床医学专业
授课内容 第六篇 血液系统疾病 第十章淋巴瘤
授课时数 1.5学时
一、目的要求
(一) 详细讲解淋巴瘤的病理分型、临床分期、实验室检查、辅助检查及治疗
(二) 重点讲解淋巴瘤的诊断和鉴别诊断。
(三) 一般介绍淋巴瘤病因和发病机制。
二、教学重点
淋巴瘤的病理分型、临床分期、实验室检查、辅助检查及治疗
三、教学难点
淋巴瘤的病理分型
四、教学方法
(一)利用临床病例图像进行讲授
(二)利用图像及多媒体课件显示淋巴瘤病理和影像学检查
(三)利用图表讲授疾病诊断的临床思维过程
五、教具
多媒体课件、激光笔一支
六、教学内容和步骤及时间分配(60分钟)
淋巴瘤的病因及发病机制： 5
淋巴瘤的病理分型： 10
淋巴瘤的临床表现： 10
淋巴瘤的实验室检查： 10
淋巴瘤的诊断和鉴别诊断： 15
淋巴瘤的治疗： 10
七、板书提纲
第十章 淋巴瘤
淋巴瘤（Lymphoma)是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病。
发病情况：
我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11～13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20～40岁为多，约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%～11%，与国外HD占25%显然不同。
一 病因及发病机制：
（一)病毒感染
Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB)病毒。
成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1)。
逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。
（二)宿主免疫功能
遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多；
器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。
干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高
二 病理和分类
组织病理学分类：
霍奇金病（Hodgkin discase，HD)
非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkinlymphoma，NHL)
共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。
（一)霍奇金病 以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1)。
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（二)非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF)
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当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。
新的淋巴瘤类型：
国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型：
（1)边缘带淋巴瘤（marginal zonelymphoma)：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle)之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。
本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoidB-cell lymphoma)结外淋巴组织发生的边缘带淋巴瘤，亦被称为”“粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤”（mucosa-associatedlymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma)。
（2)皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousT-cell lymphoma)：常见者为蕈样肉芽肿病（mycosisfungoides)，侵及未梢血液者称为Sezary综合征，临床经过缓慢，属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3+、CD4+、CD8-。
（3)外套细胞淋巴瘤（mantle celllymphoma)：曾被称为外套带淋巴瘤（mantle zonelymphoma)或中间淋巴细胞淋巴瘤（intermediatecell lymphocytic lymphoma)。系来自滤泡外套的B细胞（CD5+细胞)，常有t（11；4)。临床上，本型发展稍迅速，中位存活期2～3年，应属于侵袭性淋巴瘤范畴，化疗完全缓解率较低。
（4)间变性大细胞型淋巴瘤（anaplasticlarge cell lymphoma)：亦称Ki-l淋巴瘤。细胞形态特殊，类似R-S细胞，有时可与霍奇金病混淆。细胞呈CD30+，亦即Ki-l（+)，常有t（2；5)染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其它结外部位病变。免疫表型可为T细胞型或N细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞型淋巴瘤。
（5)成人T细胞白血病/淋巴瘤：这是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，已知与HTLV-I病毒感染有关，具有地区流行性，主要见于日本及加勒比海地区，肿瘤或白血病细胞具有特殊形态。临床常有皮肤、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷。预后恶劣，本型在我国很少见。
三 临床分期和分组
AnnArbor临床分期方案现主要用于HD，NHL也参照使用。
I期 病变仅限于一个淋巴结区（I)或单个结外器官局限受累（IE)。
II期 病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区（II)，或病变局限侵犯淋巴结以外器官以横膈同侧一个以上淋巴区（IIE)。
III期 横膈上下均有淋巴结变（III)，可伴脾累及（IIIS)，结外器官局限受累（IIIE)，或脾与局限性结外器官受累（IIISE)。
IV期 一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如肝或骨髓受累，即使局限性也属IV期。
各期按全身症状有无分为A、B两组。无症状者为A，有症状者为B。全身症状包括三个方面：
① 发热38℃以上，连续三天以上，且无感染原因；
② 6个月内体重减轻10%以上；
③ 盗汗，即入睡后出汗。
四 临床表现
（一)霍奇金病
多见于青年，儿童少见。
首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结肿大（占60%～80%)，左多于右，其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。
少数患者仅有深部淋巴结肿大。可压迫邻近器官，引起相应压迫症状，肺不张及上腔静脉压迫综合征、肾盂积水、脊髓压迫症等。
另有一些HD患者（30%～50%)以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状。发热后部分患者有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。
周期性发热（Pel-Ebstein热)约见于1/6患者。
部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒，多为年轻患者，特别是女性。全身瘙痒可为HD的惟一全身症状。
饮酒后引起淋巴结疼痛，这是HD特有的。
体检脾大者并不常见，约10%左右，肝实质受侵引起肿大和肝区压痛，少数有黄疸。
HD尚可侵犯各系统或器官：如肺实质浸润、胸腔积液、骨痛、腰椎或胸椎破坏，以及脊髓压迫症等。带状疱疹好发于HD，约占5%～16%。
（二)非霍奇金淋巴瘤
见于各年龄组，但随年龄增长而发病增多。男较女为多。
大多以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但较HD为少。易侵犯纵隔。
肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于晚期或病变www.lindalemus.com/shiti/较弥散者。
全身瘙痒很少见。除淋巴细胞分化良好型外，NHL一般发展迅速，易发生远处播散。
咽淋巴环病变通常占恶性淋巴瘤的10%-15%，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，临床有吞咽困难、鼻塞、鼻出血及颌下淋巴结大。
NHL较HD更有结外侵犯倾向。结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。
NHL累及胃肠道部位以小肠为多，其中半数以上为回肠，其次为胃，结肠很少受累。临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块，症状可类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等，因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。
肝经活体组织检查证实约1/4-1/2受累，脾大仅见于较后期病例。
www.lindalemus.com/yaoshi/ 胸部以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或（和)胸腔积液。
尸解中近1/3可有心包及心脏受侵。
中枢神经系统病变多在疾病进展期，以累及脑膜及脊髓为主。
骨髓累及者约1/3～2/3。
骨骼损害以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之。
皮肤表现较HD为常见，多为特异性损害，如肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。
肾脏损害尸解有33.5%，但临床表现仅23%，主要为肾肿大、高血压、氮质血症及肾病综合征。
五 实验室检查
（一)霍奇金病
1. 血液 常有轻或中等贫血，偶伴抗人球蛋白试验阳性。少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛侵润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。
2. 骨髓 大多为非特异性。如能找到R-S细胞（图1)对诊断有助。骨髓浸润大多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%～22%。
3. 其他化验 疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。
（二)非霍奇金淋巴瘤
1. 血液和骨髓 白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病。
2. 其他
可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血。
可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM，以后者为多见。
染色体易位t（14；18)和t（8；14)是NHL最常见的染色体标志。还可应用PCR技术检测bcl-2或T细胞受体的基因重排。
（R-S细胞大小不一，约20цm～60цm，多数较大，形态极不规则。胞浆嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核，核染质粗细不等，核仁可大达核的1/3。结节硬化型HD中R-S细胞由于变形、浆浓缩，两细胞核间似有空隙，称为腔隙型R-S细胞。)
六 诊断及鉴别诊断
（一)诊断：主要依据病理
（二)鉴别诊断：
淋巴瘤需与其他淋巴结肿大疾病相区别；
以发热为主要表现的淋巴瘤，需和结核病、败血症、结缔组织病等鉴别；
结外淋巴瘤需和相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。
（三)临床分期分组诊断：
为做好临床分期和分组的诊断，宜详细记录病史，确定有无全身症状存在；全面体检时应注意浅表淋巴结及肝、脾大情况，可结合放射性核素扫描、B超、CT、MRI等辅助检查确定淋巴瘤分布范围。
临床分期提供可靠依据时，有时需要剖腹探查，同时切除脾并作活检。
七 治疗
（一)霍奇金病 目前治疗HD的策略是化疗为主的放化疗综合治疗。
放射治疗：
HD的IA及IIA用扩大淋巴结照射法。剂量为30～40Gy，3～4周为一疗程。
HD的B组症状、纵隔大肿块、属淋巴细胞消减型，分期III～IV者，均应以化疗为主，必要时再局部放疗。
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（二)非霍杰金淋巴瘤 疗效决定于病理组织类型，而临床分期的重要性不如HD。
1．低度恶性组
尽可能推迟化学治疗，定期密切观察。
如有全身症状可单独给以苯丁酸氮芥（4～12mg，每日口服)或环磷酰胺（每日口服100mg)。
如病情有进展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗。
2．中、高度恶性组
根据NHL跳跃性播散并有较多结外侵犯的特点，治疗策略应以化疗为主（附表6)。
中、高度恶性淋巴瘤者即使临床分期有I～II期也应化疗，仅在必要时补充局部照射。
高度恶性组的淋巴母细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月内即会死亡。应采用强烈的化疗方案予以治疗。
（三)骨髓移植
55岁以下，重要脏器功能正常的患者，如属中、高度恶性或缓解期短，难治易复发的淋巴瘤，可考虑全淋巴结放疗（即斗篷式合并倒Y式扩大照射)及大剂量联合化疗，结合异基因或自身骨髓移植，以期取得较长期缓解和无病存活期。
自身骨髓移植
自体外周血干细胞移植
（四)手术
仅限于活体组织检查；
合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行切脾术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。
（五)生物治疗
1、干扰素： 有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿病和滤泡性小细胞型有部分缓解作用。
扩大照射除被累及的淋巴结及肿瘤组织外，尚需包括附近可能侵及的淋巴结构。
2、单克隆抗体：NHL大部分为B细胞性，后者90%表达CD20阳性，可以采用CD20单抗治疗。
3、胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤：使用抗幽门螺杆菌的药物杀灭幽门螺杆菌，可以改善预后。
2、Bcl-2的反义寡核苷酸：可以减少Bcl-2基因表达，促进表达Bcl-2的淋巴瘤细胞凋亡。
八 预后
（一)HD是可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期紧密相关。淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%，而淋巴细胞消减型最差，5年生存率仅为 27.4%。
HD临床分期，I期与II期5年生存率在90%以上，IV期为31.9%；
有全身症状较无全身症为差；
儿童及老年预后一般比中青年为差；
女性治疗后较男性为好。
（二)NHL的预后，病理类型较为重要。弥漫性淋巴细胞分化好者，6年生存率为61%，弥漫性淋巴细胞分化差，6年生存率为42%，淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。
NHL III、IV期患者，采用化疗或放疗或两者综合治疗均不能达到治愈目的。
NHL早期即出现结处侵犯或血源性播散，预后很差。
临床出现B组症状，肿块最大径＞10cm，LDH＞500U/L，结外病变部位在2处以上时，均提示预后不良。
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