第四章 肾病综合征
授课对象 临床医学本科
授课内容 第五篇 泌尿系统疾病 第四章 肾病综合征
授课时数 2学时
一、目的要求
（一)详细介绍：肾病综合征的病因、病理。
（二)重点讲解：肾病综合征的临床特点和治疗。
（三)一般介绍：肾病综合征的病理生理，并概要介绍本病治疗进展。
二、教学重点
肾病综合征的临床特点和治疗。
三、教学难点
肾病综合征的病因和发病机制。
四、教学方法
（一)利用自制幻灯PowerPoint进行讲授。
（二)利用挂图或PowerPoint显示肾脏解剖结构及病理组织改变。
（三)结合典型病例进行讨论。
五、教具
自制幻灯PowerPoint及挂图，激光笔1支。
六、教学内容和步骤及时间分配（80分钟)
概述 10分钟
病因和发病机制 20分钟
临床表现及各型肾病综合征特点 30分钟
治疗15分钟
小结 5分钟
七、板书提纲
肾病综合征
一、概念
肾病综合征——指各种肾脏疾病所导致的大量蛋白尿（＞3.5g/24h)、低蛋白血症（血清白蛋白<30g/L)、高度水肿和高脂血症为临床表现的一组综合征。
肾病综合征是j大量蛋白尿k低蛋白血症l高度水肿m高脂血症四种临床表现的肾小球疾病。其中j、k是必备的。
二、病因和发病机制
其病因有：原发性、继发性、先天遗传性三大类。
（一)病因
1．原发性肾病综合征——原发于肾脏本身的肾小球疾病。发病机制归纳起来有免疫和非免疫两种情况。病理有以下一些类型：
1.1微小病变肾病（MCD)
1.2系膜增生性肾炎（IgA肾病)（MPGN)
1.3局灶节段性肾小球硬化（FSGS)
1.4膜性肾病（MN)又称膜性肾小球疾病
1.5膜增殖性肾炎
1.6新月体肾炎，
2．继发性肾病综合征——继发各种因素
2.1 感染：链球菌感染后肾小球肾炎、乙型病毒性肝炎、血吸虫病、丝虫病等
2.2药物：有机金、青霉胺、海洛因、丙璜舒、造影剂利福平、抗毒血清等。
2.3 过敏和毒素：花粉、注射预防针、蛇咬伤、蜜蜂刺伤等。
2.4 肿瘤：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、其它脏器的癌肿。
2.5 多系统疾病：系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、疱疹样皮炎、干燥综合征、类风湿关节炎、淀粉样变、多动脉炎。
2.6 代谢性疾病：糖尿病、遗传性肾炎、粘液性水肿、脂肪营养不良等。
（二)发病机制
由于病因不同，引起各种病理类型的发病机制是不相同的。
综上所述，肾病综合征是由于许多种疾病过程中损害了肾小球毛细血管壁的通透性而产生的后果，它不是一个独立的疾病。
临床上诊断原发性肾病综合征，一定要先除外继发性肾病综合征的可能。但在早期，往往有时象乙型肝炎、肿瘤等难以确定，而药物或毒素的接触史容易被忘记而难以获得真正的病因。所以病因只有依靠肾活检才能确诊。
有报道，我国继发性肾病综合征中，狼疮性肾炎、糖尿病肾病、过敏性紫癜常见。对于继发性NS，如下线索应引起重视：1. 女性，尤其是中青年女性的NS，首先要除外SLE；2. 中年以上男性，首发NS时，首先要除外MM等肿瘤，其次也要除外肾淀粉样变性；3.中、老年性NS，有1/2为继发性；4. 糖尿病病史无前例10年以上，方考虑DM所致的NS。
三、临床表现：
原发性肾病综合征的表现——“三高一低”
1、严重的蛋白尿：24h尿蛋白>3.5g，是肾病综合征的标志。
大量蛋白尿是肾小球滤过屏障发生异常，肾小球基底膜通透性的变化是肾病综合征时蛋白尿的基本原因。凡是高压、高灌注、高滤过因素都会加重蛋白尿。
2、低白蛋白血症：血浆白蛋白<30g/L，这是肾病综合征的第二个必备特征。
由于长期大量的白蛋白经尿丢失→血浆白蛋白↓↓严重血浆容量减少→发生体位性低血压、晕厥，个别可发生急性肾衰.
3、水肿：是常见的症状。
水肿的出现及严重程度与低蛋白血症呈正相关。水肿是逐渐发展的，早期多见于眼睑、颜面、踝部浮肿，晚期则有胸水，腹水、阴囊水肿、皮肤发亮、变薄，产生白纹，易撕裂，并伴渗液。应该注意这时病人虽然处于高度水肿状态，但有效循环血容量往往不足，在治疗上单纯利尿效果不佳。
4、高脂血症：血浆胆固醇升高>6mmol/L
主要是因血浆胶体渗透压降低→促进肝脏脂蛋白合成↑→血酯↑。高脂血症有发生动脉硬化的危险性，并与形成血栓及进行性肾小球硬化有关。
5、高血压/低血压：成人约20～40%有高血压，多为容量依赖型。
6、营养不良：毛发稀疏、枯黄、无光泽，肌肉萎缩等
四、并发症
1、继发感染：呼吸道、尿路感染、皮肤感染及腹膜炎常见，感染可以使病情复发、加重，恶性循环。
肾病综合征患者易并发感染的原因，主要是补体系统B因子及免疫球蛋白（IgG)在血浆中的浓度下降。注意由于使用激素，感染的临床表现不明显。
2、高凝状态，形成血栓、栓塞：常发生肾静脉血栓及下肢静脉闭塞，病人常表现为腹痛或不能行走，镜下血尿和尿蛋白↑，个别出现肾衰。血管造影可确诊。
发生血管栓塞性病变的原因：
⑴ 由于大量蛋白尿导致抗凝血酶等因子丢失，低蛋白、高脂血症→血液浓缩、血粘稠度增加→高凝状态
⑵ 血小板数量↑，聚集力↑
⑶ 高脂血症
⑷ 糖皮质激素及利尿剂应用
⑸ 病人活动少
⑹ 内源性凝血系统被激活
3、急性肾功不全：
⑴ 有效循环血容量不足→GFR↓
⑵ 肾间质高度水肿→压迫肾小管
⑶ 大量蛋白阻塞肾小管
所以，急性肾衰（肾前性——血容量不足)，肾小管功能损害（近曲小管损伤)
慢性肾衰是肾病综合征导致肾损伤的最终后果。
4、蛋白及脂质代谢异常：常见心绞痛、心梗、动脉硬化等冠心病表现，与长期的高脂血症有关。
五、实验室检查
1、尿液：常规尿蛋白+++～++++，24h尿蛋白的定量>3.5g，可见蛋白管型。。
2、血液检查：总蛋白常＜50g/L血清白蛋白<30g/L，β球蛋白增高，血胆固醇增高，IgG↓，肾功能一般正常
3、B超：双肾大小正常/缩小。
4、肾活检病理检查，指导治疗及估计预后。
六、原发性肾病综合征病理类型
微小病变肾病
局灶节段性肾小球硬化症
膜性肾病
系膜增殖性肾炎
膜增殖性肾炎
微小病变肾病（Minimal Change Nephropathy，MCD)
MCD是导致NS最常见的病理类型之一，约占儿童肾病的75-80%,成人肾病的20%左右，绝大部分对激素治疗反应好。
LM：无明显变化，或者系膜组织节段性轻度增生；
IF：阴性；
EM：上皮细胞足突融合。
局灶节段性肾小球硬化症（Focal Segmental Glomerulosclerosis，FSGS)
基本概念:
弥漫性病变——受累的肾小球占全部小球的50%以上;
局灶性病变——累的肾小球的数目不足全部小球数目的50%；
球性病变——病变累及一个肾小球的全部或者50%以上的毛细血管袢。
节段性病变——病变累及一个肾小球的一部分（<50%)毛细血管袢，而另一部分仍然相对正常。
硬 化——是由系膜基质的增生或GBM的断裂、皱缩所致的含纤维原成分的物质，光镜下硬化部分结构破坏，代之以无结构的均质粉染物质沉积。
LM：特征是局灶节段性硬化。病变易侵犯的部位：1.近髓小球 故取材部位不当or小球过少，易漏诊或误以为是MCD；2.小球的血管极；
EM：上皮细胞足突弥漫性融合（易误诊MCD)，并伴有节段性系膜基质增生；
IF：局灶性巨块状或粗颗粒状IgＭ和Ｃ3沉积。
膜性肾病(MembranousNephropathy)
特征：肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，而很少或者不伴有细胞或系膜增生。
光镜下可分为4期。I期：早期上皮下沉积期；II期：钉突形成期；III期：基底膜内沉积期；IV期：硬化期，该期肾小球毛细血管基底膜高度增厚，毛细血管腔闭塞，系膜基质增生，最后导致肾小球硬化和荒废；
IF：IgG、C3沿毛细血管壁呈细颗粒状沉积；
EM：同LM。
系膜增殖性肾炎（Mesangial Proliferative Glomerulonephritis)
LM：系膜细胞www.lindalemus.com/sanji/和系膜基质增生,可分为轻、中、重三级；
IF：系膜区IgG、C3沉积；
EM：系膜区有云雾状or细颗粒状电子致密物。
膜增殖性肾炎（Membranoproliferative Glomerulonephritis)
LM：系膜细胞和基质高度增生、系膜插入及毛细血管壁增厚；可分为三型；
IF：以IgG、C3 为主的免疫球蛋白,呈粗颗粒状沿毛细血管壁及系膜区沉积；
EM：同光镜,其中II型GBM内电子致密物连接成黑色缎带状。
七、治疗
肾综病人每天于尿中排出大量的蛋白，必会引起人体病理生理改变，导致肾功损害，所以必须积极的治疗。其治疗不应仅以减少/消除尿蛋白为目的，还应重视保护肾功能，减缓肾功能恶化的程度，预防合并症的发生。
（一) 一般治疗：主要是休息与饮食
1、休息： 以卧床休息为主，可增加肾血流量→利于利尿，还可减少交叉感染。但应防止发生肢体血管血栓形成。
2、饮食：病人常因胃肠道粘膜水肿及腹水，影响消化吸收。主张进食易消化、清淡饮食。
① 低盐饮食：水肿时，摄入食盐2～3g/d，禁用腌制品，尽量少用味精及食碱（含钠成分高)。
② 蛋白质：在肾功能正常时，可给予优质高蛋白的饮食助于缓解低蛋白血症。1～1.5g/kg .d。
③ 低脂饮食：以蔬菜豆类饮食
（二)对症治疗：主要是利尿、消肿、减少尿蛋白
一般病人限盐，卧床休息后即可达到利尿、消肿的目的，水肿严重的病人才需要利尿剂。
1、利尿剂
对于利尿剂必须有选择地适度地应用，首选速尿（袢利尿剂)，它的主要作用机理是抑制髓袢升支对氯、钠、钾的重吸收。
2、提高血浆胶体渗透压
低分子右旋糖酐、血浆或白蛋白。联合静脉应用速尿消肿效果更好，已是临床的常规治疗法。
3、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂的应用（简称ACEI、ARB)
ACEI、ARB：减少尿蛋白排泄的机理，可能与降血压、舒张出球小动脉及改变肾小球毛细血管壁通透性有关。使用中应监测血压、肾功能和血钾的变化。
临床常用：蒙诺、开博通、洛丁新、科素亚、安博维
（三)主要治疗——抑制炎症与免疫反应
1、糖皮质激素：抑制炎症，抑制免疫反应，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性达到减少蛋白尿、利尿消肿、提高血浆蛋白的目的。
使用原则：j起始足量：强的松：成人1mg/kg..d，清晨顿服（1/日)8周～12周，最长不超过16周。
②缓慢减药：足量治疗后每1-2周↓10%，减至半量时0.5mg/kg..d维持最少6个月。
③长期维持：最小有效维持剂量10～20mg/d时，维持最少6～2个月。总疗程1～2年。
甲基强的松龙不需要肝脏代谢，有肝功能损害时首选。
长期服用激素的副作用：易合并感染、药物性糖尿、骨质疏松等，应用激素的注意事项：* 不能骤停 * 须有计划逐渐减量 *注意监测
治疗有效而不出现副作用是最成功的
根据病人对激素的反应分为激素敏感型（治疗8周病情缓解)
激素依赖型（激素减药就复发)
激素抵抗型（激素治疗无效)
2、细胞毒类药物：一般作为激素协同用药，不作为首选或单独治疗，用于激素依赖型、激素抵抗型。
常用环磷酰胺（CTX)，因其副作用与剂量呈明显的正相关，临床上常调节剂量来减轻副作用的发生程度。CTX主要副作用：骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝脏损害、胃肠道反应、性腺抑制，远期：继发肿瘤。此外，还有氮芥、硫唑嘌呤，均有骨髓抑制、胃肠道反应、肝脏损害等副作用，氮芥还有局部组织刺激。
3、其它免疫抑制剂：环孢素A 、骁悉，作为二线用药。
①环孢素A：3～7 mg/kg.d，一般选择5 mg/kg.d，需要监测血药浓度，100～200mg/ml，
主要副作用是肝肾毒性、多毛、牙龈增生、高血压、高尿酸血症。
②骁悉：25～75mg 2/日口服
主要副作用是骨髓抑制→血白细胞降低；胃肠道症状：恶心、腹泻与剂量正相关卫生资格考试网。
（四)中医中药治疗
中药——雷公藤多甙：改变肾小球基底膜的电荷状态，从而阻止蛋白滤出、降低尿蛋白。1mg/kg.d，20mg 3/日。
主要副作用是性腺抑制、肝功能损害、白细胞降低。
（五)并发症的治疗
①感染：通常在激素治疗期间不需要应用抗生素预防治疗，一旦发生感染，选择敏感、无肾损害的抗生素，长期使用激素，需要注意防止霉菌二重感染。
②抗凝治疗：抗凝及抗血小板聚集药的应用：
⑴ 潘生丁25—75mg 3/日口服。具有抑制血小板聚集。
⑵ 肝素——抑制凝血酶原激酶，抑制凝血酶原转变为凝血酶。
临床常用一种低分子肝素：
速避凝0.4ml腹壁皮下注射1/日。
③急性肾衰治疗：透析
④蛋白及脂质代谢异常：他汀类药物降胆固醇
八、预后：个体差异大，通常根据病理类型、临床表现、并发症情况决定。
