医用化学-电子教材:第十九章杂环化合物和生物碱

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医用化学:电子教材第十九章杂环化合物和生物碱:第十九章杂环化合物和生物碱杂环化合物和生物碱都是广泛存在于自然界中十分重要的物质，其数量几乎占已知有机化合物的三分之一。许多重要的物质，如叶绿素、血红素、核酸以及临床应用的一些有显著疗效的天然和合成药物都含有杂环化合物结构。生物碱多是中草药的有效成分，通常是含氮的杂环化合物。第一节杂环化合物环状有机化合物中，组成环的原子除碳原子以外，还有其它非碳原子，这类环状化合物称为杂环化合物(hetero

第十九章 杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱都是广泛存在于自然界中十分重要的物质，其数量几乎占已知有机化合物的三分之一。许多重要的物质，如叶绿素、血红素、核酸以及临床应用的一些有显著疗效的天然和合成药物都含有杂环化合物结构。生物碱多是中草药的有效成分，通常是含氮的杂环化合物。

第一节 杂环化合物

环状有机化合物中，组成环的原子除碳原子以外，还有其它非碳原子，这类环状化合物称为杂环化合物(heterocycliccompounds)。这些非碳原子叫做杂原子(hetero-atom)，常见的杂原子有氧、氮、硫。

根据上述定义，似乎前面学过的一些环状化合物，如内酯、环状酸酐等也应属于杂环化合物，但由于这类化合物的环不稳定，易开环变成开链化合物，而且它们与相应的开链化合物性质相似，因此，不把它们归属杂环化合物。本章讨论的是指那些环系比较稳定，且具有不同程度芳香性的杂环化合物。

一、杂环化合物的分类和命名

（一)分类

杂环化合物通常以杂环的骨架来分类，分为单杂环和稠杂环。单杂环又按环的大小分为五元杂环和六元杂环；稠杂环按其稠合环形式又分为苯稠杂环和稠杂环。如表19-1所示。

（二)命名

杂环化合物的命名，通常采用外文译音法，即在杂环化合物的英文名称的汉字译音的左旁加上“口”字偏旁。如吡咯（pyrrole), 吡啶（pyridine)，嘌呤（purine)等。

杂环化合物环上原子的编号，除个别稠杂环外，一般从杂原子开始。

当杂环上连有－R，－X，―OH，－NH₂等取代基时，以杂环为母体，标明取代基位次；如果连有－CHO，－COOH，－SO₃H等时，把杂环作

为取代基。环上有两个或两个以上相同的杂原子时，应从连有氢的杂原子开始编号，并使杂原子位次之和最小。环上有不同杂原子时，则按氧、硫、氮次序编号。

表19-1 中国卫生人才网常见杂环化合物的分类和名称

分类　　　　　　　　　　　重要杂环

五

元

单杂呋喃噻吩吡咯噻唑吡唑咪唑

环 furan thiophene pyrrole thiazole pyrazole imdazole

杂

六

环元

杂吡啶吡喃嘧啶吡嗪

　环 pyridine pyran pyrimidine pyrazine

　　苯

稠

杂

稠环喹啉异喹啉吲哚

quinolime isoquinolineindole

杂

稠

环杂

　环嘌呤

purine

另外，环上只有一个杂原子时，有时以希腊字母α、β、γ编号，靠近杂原子的碳原子为α－位，其次为β－位，再次为γ－位等。例如：

β-甲基吡咯 α-呋喃甲醛 γ-吡啶甲酸

（3-甲基吡咯) （2-呋喃甲醛) （4-吡啶甲酸)

二、杂环化合物的结构

含一个杂原子的五元杂环，具有代表性的三个母体是呋喃、噻吩、吡咯。

结构研究表明，组成五元环的五个原子都处在同一平面上，碳原子和杂原子（O、S、N)都是sp²杂化。在呋喃、噻吩、吡咯的分子结构中，杂原子均有两个电子分别处在两个sp²杂化轨道，与碳原子形成σ键。一对未共用电子处在sp²杂化轨道与环共平面，另一对处于与环平面垂直的p轨道上，与四个碳原子的p轨道相互平行并重叠形成五原子六个π电子的闭合共轭体系，如图19-1。环上π电子的离域形成共轭体系，产生键的平均化，具有芳香性，易于进行取代反应，较难进行加成和氧化反应。由于共轭体系中的6 个π电子分散在5个原子上，使整个环的π电子云密度较苯环大。因此，比苯容易发生亲电取代反应。同时α-位上的电子云密度较大，因而亲电取代反应一般发生在α-位上，如果α-位上已有取代基，则发生在β-位上。

　　　　呋喃　　　　　　　　　噻吩　　　　　　吡咯　

图19-1 呋喃﹑噻吩和吡咯分子结构

咪唑、吡唑、噻唑的电子结构与上述几个环系类似，同样具有闭合的6电子共轭体系，所以这些杂环也都具有芳香性。

六元杂环的结构以吡啶为例来说明。吡啶是最简单的六元杂环化合物之一，它的结构与苯相似，组成环的氮原子和5个碳原子都是sp²杂化，并以σ键相互结合成平面六元环。每个原子上各有一个电子在未参与杂化的p轨道上，p轨道与环平面垂直，以“肩并肩”的方式重叠形成6个π电子的闭合共轭体系，因而具有芳香性，其结构与苯相似。如图19-2。

图19-2　吡啶分子结构

吡啶氮原子只提供一个p电子与其它五个碳原子形成闭合共轭体系，氮原子上还有一对未共用的电子对未参与共轭。由于吡啶环中氮原子的电负性大于碳原子，所以环上的电子云密度因向氮原子转移而降低，亲电取代比苯难。环上氮原子具有与间位定位基－NO₂相似的电子效应，取代反应易发生在β－位。

吡啶环上的氮原子有一对未共用电子对未参与6电子共轭体系，可与质子结合，故其碱性较吡咯强，也较苯胺强，但比氨弱。吡啶能与强酸作用生成较稳定的盐。吡啶可与水混溶，同时又能溶解大多数极性和非极性有机化合物，是一个良好的溶剂，吡啶具有较好的水溶性的原因，除分子的极性外，主要是由于其氮原子上有一对未参与环共轭体系的未共用电子对与水分子易形成氢键。吡咯由于氮原子上未共用电子对是闭合共轭体系的组成部分，难与水形成氢键，所以吡咯难溶于水。若吡咯或吡啶加氢饱和后，共轭体系消失，碱性增强，显现出环状仲胺的碱性。不同化合物的碱性大小顺序为：

四氢吡咯氨吡啶苯胺吡咯

三、重要的含氮杂环化合物

（一)吡咯及其衍生物

吡咯存在于煤焦油中，为无色液体，沸点131℃。吡咯的蒸气可使浸有盐酸的松木片产生红色，称为吡咯的松木片反应。

吡咯广泛分布于自然界中，叶绿素、血红素、维生素B₁₂等许多生物碱都含有吡咯环。

四个吡咯环的α碳原子通过四个次甲基交替连接构成的大环叫卟吩环。卟吩环成环的原子都在同一平面上，是一个复杂的共轭体系。卟吩四个吡咯环中间的空隙与铁、镁﹑钴形成配合物分别是血红素、叶绿素、维生素B₁₂。

卟吩　　　　　　　　　　　血红素

血红素与蛋白质结合成为血红蛋白，存在于哺乳动物的红细胞中，是输送氧气的物质。

（二)咪唑及其衍生物

咪唑的衍生物，如蛋白质组成的衍生物组氨酸。组氨酸经酶的作用或体内分解，可脱羧变成组胺。组胺有收缩血管的作用，人体内组胺过多会发生过敏反应。

组氨酸　　　　　　　　　　　　　　组胺

（三)吡啶及其衍生物

吡啶的衍生物有烟酸、烟酰胺、异烟肼等。

烟酸　　　　　烟酰胺　　　　　　　异烟肼

　（β－吡啶甲酸)　（β－吡啶甲酰胺)　　（γ-吡啶甲酰肼)

烟酸和烟酰胺两者组成维生素PP。体内缺乏易引起糙皮病。烟酸还具有扩张血管及降低血胆固醇作用。

异烟肼又叫做雷米封（Rimifon)，为无色晶体或粉末，易溶于水，微溶于乙醇﹑不溶于乙醚。异烟肼具有较强的抗结核作用，是常用的抗结核药物。

吡啶的衍生物还有维生素B₆，它包括吡哆醇，吡哆胺，吡哆醛，是维持蛋白质正常代谢的必要维生素，存在于蔬菜、鱼、蛋类中。

（四)嘧啶及其衍生物

嘧啶的构造式为：

嘧啶为无色晶体，易溶于水，具有弱碱性。

嘧啶在自然界分布广泛，可单独存在，也可与其它环系稠合而存在于维生素、生物碱及蛋白质中，许多合成类药物如巴比妥类药、磺胺嘧啶等都含有嘧啶环。

嘧啶的衍生物如胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的组成部分。

胞嘧啶（C) 尿嘧啶（U) 胸腺嘧啶（T)

（4-氨基-2-氧嘧啶) （2,4-二氧嘧啶) （5-甲基-2,4-二氧嘧啶)

嘧啶衍生物有酮式和烯醇式互变异构现象，如尿嘧啶的互变异构：

酮式烯醇式（2,4-二羟基嘧啶)

（五)嘌呤及其衍生物

嘌呤是咪唑和嘧啶稠合而成的稠杂环。它为无色结晶，易溶于水，能分别与强酸或强碱成盐。嘌呤环的编号比较特殊，常用标氢法区别。

9H－嘌呤 7H－嘌呤

药物分子中多为7H-嘌呤，生物体内则9H-嘌呤常见。

嘌呤本身不存在于自然界，但它的衍生物广泛分布在动﹑植物中。嘌呤的衍生物腺嘌呤、鸟嘌呤是核酸的组成成分。

腺嘌呤（A) 鸟嘌呤（G)

（6-氨基嘌呤) （2-氨基-6-羟基嘌呤)

次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。

次黄嘌呤黄嘌呤尿酸

（6－氧嘌呤) （2,6－二氧嘌呤) （2,6,8－三氧嘌呤)

尿酸为无色结晶，极难溶于水，有弱酸性，正常代谢时，健康人每天尿酸的排泄量为0.5～1g。若代谢紊乱时，尿中尿酸含量增加，过多可沉积形成尿结石。血液中尿酸含量过多时，可沉积在关节等处，形成痛风石。

尿酸存在互变异构现象。

酮式烯醇式

咖啡因为黄嘌呤类生物碱，在体内代谢产物为1－甲基尿酸、1－甲基黄嘌呤等。咖啡因又称三甲基黄嘌呤，为中枢兴奋药，能加强大脑皮层的兴奋过程，具有兴奋心脏和利尿作用。

咖啡因 1－甲基尿酸 1－甲基黄嘌呤

咖啡因为黄嘌呤的N－甲基衍生物，主要存在于咖啡豆及茶叶中。

第二节 www.lindalemus.com生物碱

一、概述

生物碱（alkaloid)是指存在于生物体内，有明显生理活性的含氮碱性有机化合物。它们主要存在于植物中，所以又称植物碱。大多数生物碱是结构复杂的多环化合物，以含氮杂环形式存在，但也有少数胺类化合物（如麻黄碱)。

生物碱具有特殊而又明显的生理作用，大多是有效的药物。我国中草药的使用已有数千年的历史，其有效成分往往是生物碱，如麻黄、防已、当归、贝母、黄连等。许多合成药物的研究是从植物的有效成分开始，至今从植物中分离出来的生物碱已有数千种，其中用于临床的有近百种。研究生物碱的结构和性质，为寻找优良药物开辟了很好的途径。

生物碱有一定的毒性，量少时可作为药物治疗疾病，量大时可能引起中毒，所以使用时一定要注意剂量。

二、生物碱的分类和命名

（一)分类

生物碱的分类方法有多种，较常见的分类方法是根据生物碱的化学结构进行分类。如麻黄碱属于有机胺类，苦参碱属吡啶衍生物类，莨菪碱属莨菪烷衍生物类，喜树碱属喹啉衍生物类，常山碱属喹唑酮衍生物类，茶碱属嘌呤衍生物类，小蘖碱属异喹啉衍生物类，长春新碱属吲哚衍生物类等。

（二)命名

生物碱的命名多根据它所来源的植物命名。如麻黄碱是由麻黄中提取出来而得名；烟碱是由烟草中提取出来而得名。生物碱的名称也可采用国际通用名称的译音，如烟碱又称尼古丁（nicotine)。

三、生物碱的一般提取方法

生物碱的提取是用适当的溶剂和适当的方法将植物中的生物碱从植物中提取出来。一般情况下，一种植物含多种生物碱，而这些生物碱的结构通常又很相似，提取出来的大多是生物碱的混合物，即总生物碱。生物碱一般要加以分离和精制。

生物碱在植物体内常与酸结合成盐，提取时应先将生药粉与少量碱水[如w_B=0.1(10%)氨水或碳酸钠溶液] 拌匀，使生物碱的盐转变成游离的生物碱。生物碱难溶于水，易溶于有机溶剂，可用苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙醚等有机溶剂提取。生物碱的分离和精制可通过分步结晶、色谱分离等手段来实现。

四、生物碱的一般性质

大多数生物碱是结晶性固体，但有少数是液体，如烟碱。多数生物碱为无色，但有少数生物碱如小蘖碱和一叶萩碱为黄色。生物碱及其盐大多有苦味，具有旋光性，通常左旋的生物碱有较强的生理活性。

（一)碱性

生物碱有碱性，是因为分子中的氮原子有未共用的电子对，能接受质子和酸作用成盐。生物碱遇碱，又游离出来生物碱。

生物碱难溶于水，但其盐易溶于水，临床上使用的生物碱药物常制成生物碱的盐类，如硫酸阿托品、盐酸吗啡等。应该注意的是，生物碱的盐遇碱会析出难溶于水的生物碱，因此，使用时，不得与碱性药物并用。如硫酸奎宁溶液加入少量苯巴比妥钠，会析出沉淀而使药物失效。

生物碱的碱性强弱主要取决于分子中氮原子吸引质子能力的大小，分子中若有季铵碱基则是强碱；若有氨基则显碱性；若有酰胺基则近乎中性，不与冷的无机酸成盐，如秋水仙碱；若既含碱性基团又有酸性基团，则既可与酸又可与碱成盐，如槟榔次碱。

（二)沉淀反应

生物碱或生物碱的盐类水溶液，能与一些试剂生成不溶性沉淀。使生物碱沉淀的试剂称为生物碱沉淀剂。沉淀反应可用于鉴定和分离生物碱。常用的生物碱沉淀剂有：碘化汞钾（HgI₂·2KI)试剂（与生物碱作用生成黄色沉淀)；碘化铋钾（BiI₃·KI)试剂（与生物碱作用多生成黄褐色沉淀)；磷钨酸（H₃PO₄·12WO₃)试剂、鞣酸、苦味酸与生物碱作用分别生成黄色、白色、黄色沉淀。

（三)显色反应

生物碱与一些试剂反应呈现不同的颜色，可用于鉴定生物碱。例如：0.01(1%) 钒酸铵的浓硫酸溶液，遇阿托品显红色，吗啡显棕色，可待因显蓝色等。此外，钼酸铵的浓硫酸溶液，浓硫酸加入少量甲醛的溶液，浓硫酸等都能使各种生物碱呈现不同的颜色。

五、重要的生物碱

（一)烟碱

烟草中含有十余种生物碱，主要是烟碱，约含w_B=0.02～0.08(2%～8%)，纸烟中约含w_B=0.015(1.5%)。烟碱又名尼古丁，属吡啶衍生物类生物碱。

烟碱（尼古丁)

烟碱为无色或微黄色液体，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。烟碱有剧毒，少量能兴奋中枢神经，升高血压；大量则抑制中枢神经，使心脏麻痹以至死亡。几毫克的烟碱能引起头痛、呕吐、意识模糊等中毒现象，吸烟过多的人会逐渐引起慢性中毒。

（二)莨菪碱与阿托品

莨菪碱和阿托品属莨菪烷衍生物类生物碱。莨菪烷的构造式为：

莨菪碱是由莨菪酸和莨菪醇缩合而成。莨菪碱是左旋体，当莨菪碱在碱性条件下或受热时可发生消旋作用，变成外消旋莨菪碱，即阿托品，构造式为：

莨菪碱

临床上常用硫酸阿托品作抗胆碱药物，能抑制唾液、汗腺等多种腺体的分泌，能扩散瞳孔；运用于平滑肌痉挛，胃及十二指肠溃疡等；也可用作有机磷、锑剂中毒的解毒剂。