二、抑癌基因与肿瘤
(一)抑癌基因的概念
抑癌基因(tumorsuppressor gene)是存在于细胞基因组内的一类能够抑制肿瘤发生的核苷酸序列。抑癌基因也是细胞正常的基因，它可以调节细胞分化、细胞周期、细胞衰老、细胞死亡及细胞间交流等，在正常细胞中表达正常，在肿瘤细胞中失活。自1986年从视网膜母细胞瘤中克隆出第一个抑癌基因即视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)基因以来，抑癌基因已成为肿瘤发病学研究的新热点，越来越多的抑癌基因被发现和克隆。
(二)抑癌基因失活方式
抑癌基因的致癌效应通过抑癌基因失活(inactivation)的方式表现出来，抑癌基因的失活方式有以下几种：
1．www.lindalemus.com点突变 点突变是抑癌基因失活最常见的方式之一。如50％以上的人类肿瘤中都存在p53基因的点突变，突变频率最高位点分别为第175、248、249、273、282位密码子，特定类型的肿瘤有特定的突变位点。Rb等抑癌基因在多种肿瘤中也都发现有点突变。
2．等位基因缺失 等位基因缺失后，抑癌基因的抑癌作用就会降低或消失。如p53基因的等位基因缺失常见于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结直肠癌等肿瘤中；如Rb基因的等位基因缺失常见于视网膜母细胞瘤。
3．抑癌基因产物失活 抑癌基因产物失活方式见于与癌基因产物结合、与突变型抑癌基因产物结合及与DNA病毒编码核内致癌蛋白结合而失活。
4．DNA甲基化异常 甲基化是指DNA在甲基转移酶催化下形成5甲基胞嘧啶，甲基化后可增加DNA键之间连接，不易解聚，抑制基因的启动和转录。抑癌基因的DNA甲基化后，抑癌基因失活而促进肿瘤的发生发展，如p16基因由于启动子区高甲基化而失活，可引起脑部肿瘤、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等。一些致痛剂可抑制或灭活甲基转移酶，使细胞癌基因去甲基化，结果使癌基因激活而参与肿瘤的发生发展。如人结肠癌的c-rasH的甲基化程度显著低于邻近正常细胞的相应基因的甲基化。
(三)常见抑癌基因
1．Rb基因 视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)定位于染色体13q14.1，有27个外显子，DNA长度约为200kb。Rb基因编码产物P105Rb是由928个氨基酸组成的核磷蛋白。正常情况下c—fos、c-myc、TGF—β等基因上有视网膜母细胞瘤控制元件(RCE)，未磷酸化的Rb蛋白可与它结合，阻止了腺病毒2启动活化因子(E2F，它是一类基因转录活化因子)与RCE结合而起的活化转录的作用，细胞阻滞于G1期；当Rb蛋白磷酸化时，不能阻止E2F与RCE结合而起活化转录作用，启动DNA合成，细胞进入S期，完成整个细胞周期，因此Rb蛋白作为一种重要的细胞周期调节因子。当Rb基因异常使磷酸化Rb蛋白增多，促进了细胞增殖，在视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌及前列腺癌等多种肿瘤中发现有Rb基因异常。
2、p53基因 p53基因定位于染色体17p13.1，有11个外显子和10个内含子，DNA长度为20kwww.lindalemus.comb，p53基因编码产物P53蛋白(野生型)是由393个氨基酸组成的核蛋白，生物学功能是细胞DNA损伤的“检查点(checkpoint)”，具有控制细胞周期运行速度和促使细胞凋亡的生理作用。若细胞DNA受损，p53表达水平很快升高，使细胞阻滞在G1期，以便细胞进行DNA损伤后的修复；当DNA损伤过于严重不能修复时，就触发细胞凋亡，参与细胞生长的负调控。p53基因突变或缺失，即可引起细胞周期运行失控和细胞凋亡减弱导致肿瘤发生。有资料表明50％以上的人类肿瘤的p53基因上第5、8个外显子突变；30％肿瘤患者血清中存在P53抗体阳性，故认为P53抗体是一种肿瘤发生的危险因子。
现将常见抑癌基因归纳于表12—3。
