第二节 休克的发生发展机制
虽然休克的病因和始动环节不同，但微循环障碍是大多数休克发生的共同基础。微循环(microcirculation)是指微动脉和微静脉之间微血管的血液循环，是血液和组织进行物质代谢交换的基本结构和功能单位，主要受神经体液的调节。交感神经支配微动脉、后微动脉和静脉平滑肌上的α—肾上腺素能受体，兴奋时血管收缩，血流减少。这些微血管壁上的平滑肌以及毛细血管前括约肌也受体液因素的影响，如儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、血管加压素、TXA2和内皮素(ET)等引起血管收缩；而组胺、激肽、腺苷、乳酸、PGl2、TNF和NO等则引起血管舒张。正常生理情况下，全身血管收缩物质浓度很少发生变化，微循环的舒缩活动及血液灌流情况主要由局部产生的舒血管物质进行反馈调节，以保证毛细血管交替开放(图10—2)。
一、微循环机制
根据微循环改变特点，一般将休克病程分为三期：代偿期、失代偿期、难治期。休克在不同时期，有不同的临床表现。这些表现与有效循环血量减少和微循环障碍的程度有关(图10—3)。
(一)休克代偿期
1．微循环变化特点 休克代偿期(compensatorystage)为休克早期，不同学者又将这一期称为非进展期(nonprogressivephase)或缺血性缺氧期(ischemic anoxia phase)。此期表现为微循环血液灌流减少，组织缺血缺氧。这是因为全身小www.lindalemus.com/yaoshi/血管，包括小动脉、微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌和微静脉、小静脉都持续收缩痉挛，口径明显变小，尤其是毛细血管前阻力血管(微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌)收缩更明显，前阻力增加，微血管自律运动增强，而大量真毛细血管网关闭，此时微循环内血液流速减慢，轴流消失，可见血细胞出现齿轮状运动。因开放的毛细血管数减少，血流主要通过直捷通路或动—静脉短路回流，组织灌流明显减少。此期微循环灌流特点是：少灌少流、灌少于流，组织呈缺血缺氧状态(图10—3B)。
2．临床表现 休克代偿期患者表现为脸色苍白，四肢湿冷，出冷汗，脉搏加快，脉压减小，尿量减少，烦躁不安。由于血液的重新分配，心、脑灌流此时仍可以正常，因此患者在休克代偿期神志一般是清楚的，但显得烦躁不安(图10—4)。该期患者血压变化不明显，可骤降(如大失血)，也可略降，甚至正常或轻度升高(代偿)，但是脉压明显缩小。所以血压下降与否，并不是判断早期休克的指标。根据上述症状，结合脉压差变小及强烈的致休克病因，即使血压不下降，甚至轻微升高，也可考虑为休克早期。
3．代偿机制 血容量急剧减少、疼痛、内毒素等各种致休克病因作用于机体时，机体立即启动代偿反应，这些代偿反应涉及神经、体液机制。
(1)神经机制 上述各种休克病因，都能引起交感神经系统兴奋。如感染性休克时的内毒素刺激，创伤性休克和烧伤性休克时的疼痛刺激等可直接引起交感神经兴奋；低血容量性休克和心源性休克时，心排出量减少，动脉血压下降，使减压反射受抑而引起交感神经兴奋。
(2)体液机制 休克早期还产生大量缩血管体液因子，它们在导致微血管痉挛及组织缺血缺氧中发挥了重要作用。
1)儿茶酚胺(catecholamine，CA) 交感—肾上腺髓质系统兴奋，使CA大量释放人血。现已证明，各种休克时血中CA含量比正常高几十倍，甚至几百倍，主要发挥以下作用：①α受体效应：皮肤、腹腔脏器和肾脏的小血管收缩，外周阻力升高，有关组织器官血液灌流不足，微循环缺血(图10—5)，但对心脑血管影响不大；②β受体效应：微循环动—静脉短路开放，血液绕过真毛细血管网直接进入微静脉，使组织灌流量减少，组织缺血缺氧；肺微循环的动—静脉短路大量开放，则可影响静脉血的动脉化，使PaO2降低，加重组织缺氧。
2)其他缩血管体液因子 ①血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)：交感—肾上腺髓质系统兴奋和血容量减少，可激活肾素—血管紧张素系统，产生大量血管紧张素，其中AngⅡ的缩血管作用最强，比去甲肾上腺素约强
10倍；②血管加压素(vasopressin，VP)：又称抗利尿激素(ADH)，在血容量减少及疼痛刺激时，都能分泌增加，对内脏小血管有收缩作用；③血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)：TXA2是细胞膜磷脂的分解执业药师代谢产物，具有强烈的缩血管作用；④内皮素(endothelin，ET)；⑤白三烯类(LTs)物质：LTs为白细胞膜磷脂分解时由花生四烯酸在脂加氧酶作用下生成，也有收缩腹腔内脏小血管的作用。这些缩血管物质除主要引起腹腔内脏小血管收缩外，有些也可引起冠状血管和脑血管的收缩。
(3)代偿意义 休克早期交感神经强烈兴奋及缩血管物质的大量释放，一方面引起皮肤、腹腔内脏及肾脏等许多器官缺血缺氧，另一方面也具有十分重要的代偿意义。
1)有助于动脉血压的维持 本期休克患者的血压可轻度下降或不下降，有时甚至因代偿作用反而比正常略为升高。动脉血压的维持主要通过以下三个方面机制来实现。①回心血量增加：静脉血管属容量血管，可容纳总血量的60％-70％，前述缩血管反应，形成了休克时增加回心血量的两道防线。首先，肌性微静脉和小静脉，肝脾等储血器官的收缩，迅速而短暂地增加回心血量，减少血管床容量，以利于动脉血压的维持，这种代偿起到“自身输血”的作用，是休克时增加回心血量和循环血量的“第一道防线”；随后，由于毛细血管前阻力血管比微静脉收缩强度要大，前阻力大于后阻力，致使毛细血管中流体静压下降，组织液进入血管，起到“自身输液”的作用，是休克时增加回心血量的“第二道防线”。有学者测定发现，中度失血的病例，毛细血管再充盈量每小时达50—120 mL，成人最多可有1 500 mL的组织液进入血液。代偿后可导致血液稀释，血细胞压积下降；②心排出量增加：休克早期，心脏尚有足够的血液供应，在回心血量增加的基础上，交感神经兴奋和儿茶酚胺的增多可使心率加快，心收缩力加强，心排出量增加；③外周阻力增高：在回心血量和心排出量增加的基础上，全身小动脉痉挛收缩，可使外周阻力增高，血压回升。
2)有助于心脑血液供应 不同器官血管对交感神经兴奋和儿茶酚胺增多的反应性不一致。皮肤、内脏、骨骼肌以及肾脏血管的α受体分布密度高，对儿茶酚胺的敏感性较高，收缩明显。而冠状动脉和脑动脉α受体分布较少，血管口径则无明显改变，因而心、脑血流量能维持正常或增高，微血管灌流量稳定在一定水平。这种不同器官微循环反应的差异性，称为微血管反应的非均一性(inhomogeneity)。它导致了血液的重新分布(或重分配)，保证了心、脑重要生命器官的血液供应。血液重新分布，虽然有利于心、脑血流量的维持，但以牺牲皮肤、腹腔内脏等器官的血液供应为代价。
休克代偿期是可逆的，应尽早去除休克病因，及时补充血容量，恢复有效循环血量，防止休克向失代偿期发展。
(二)休克失代偿期
如果休克的原始病因不能及时清除，组织缺血缺氧持续存在，休克将继续发展进入失代偿期(decompensatory stage)。
1．微循环变化特点 休克失代偿期又称为休克期、微循环淤滞期或淤血性缺氧期(stagnantanoxiaphase)。此期微循环血液流变性发生了明显改变：血液流速显著减慢，红细胞和血小板聚集，白细胞滚动、贴壁、嵌塞、血粘度增多，血液“泥化”(sludge)淤滞，微循环淤血，组织灌流量进一步减少，缺氧更为严重。这是因为进入本期后，内脏微循环中的血管自律运动消失，微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌收缩性减弱甚至扩张，大量血液涌人真毛细血管网。微静脉虽也表现为扩张，但因血流缓慢，细胞嵌塞，使微循环流出道阻力增加，毛细血管后阻力大于前阻力。所以，此期微循环灌流特点是：灌而少流，灌大于流，组织呈淤血性缺氧状态(图10—3C)。
2．临床表现 休克失代偿期患者的临床表现与其微循环变化密切相关，其主要表现为：①血压和脉压差进行性下降，血压常明显下降，脉搏细速，静脉萎陷；②大脑血液灌流减少导致中枢神经系统功能障碍，患者表情淡漠，甚至昏迷；③肾血流量严重不足，出现少尿甚至无尿；④微循环瘀血，使还原型血红蛋白增多，皮肤黏膜发绀或出现花斑(图10—6)。
3.失代偿机制
(1)神经体液机制 进入休克期后，交感-肾上腺髓质系统更加兴奋，其他血管物质也可能进一步增加，但因在休克代偿期长时间缺血缺氧，酸性物质堆积，微血管对CA反应性下降，加上扩血管物质生成增多，微血管主要表现为扩张，血压进行性下降，不能维持心脑血液供应，使休克早期的代偿机制逐渐丧失，加重全身各脏器缺血缺氧的程度。
1)酸中毒 缺血缺氧，组织氧分压下降、二氧化碳和乳酸堆积，血液中[H+]增高，导致酸中毒，使血管平滑肌对CA的反应性降低。尽管此期间交感持续兴奋，血浆CA浓度进一步增高，但微血管却由收缩转向扩张。
2)局部扩血管代谢产物增多 长期缺血缺氧、酸中毒可刺激肥大细胞释放组胺增多；ATP分解增强，其代谢产物腺苷在局部堆积；细胞分解破坏、大量释出K·，使细胞外液渗透压增高；激肽系统激活，缓激肽生成增多等。上述局部扩血管物质都可引起血管扩张。
3)内毒素的作用 革兰阴性(G—)菌感染或其他休克时出现的肠源性内毒素及细菌转位人血，可引起内毒素血症。内毒素可以通过激活巨噬细胞，产生大量细胞因子如TNF及NO而导致血管扩张和持续性低血压。
(2)血液流变学机制 血液流变学的改变对休克失代偿期徽循环淤血的发生发展具有非常重要的作用。白细胞滚动、粘附于内皮细胞，是由细胞表面粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)介导的。在TNF、IL—1、LTB4、PAF等体液因子作用下，P选择素和E选择素介导白细胞与血管内皮细胞(vessel endothelial cell，VEC)的起始粘附，白细胞在VEC上粘附，脱落、再粘附，交替进行，称白细胞滚动(rolling)。白细胞的牢固粘附及向血管外移动是在β2整合素(CDll／CDl8)与其内皮细胞上的受体ICAM—1(intercellularadhesion molecule—1)相互作用下完成的。白细胞粘附于徽静脉，增加了微循环流出通路的血流阻力，导致毛细血管中血流淤滞。同时，粘附且激活的白细胞可释放氧自由基和溶酶体酶，导致内皮细胞和其他组织细胞的损伤。
此外，缺血缺氧所致的组胺、激肽等物质生成增多，导致毛细血管通透性增高，血浆外渗。大量血浆外渗致使血液浓缩，血细胞比容上升，红细胞、血小板聚集，血液粘度增加。这些因素可进一步减慢微循环血流速度，加重血液泥化淤滞。
(3)失代偿后果 休克失代偿期因血液大量淤滞在微循环内，导致整个心血管系统功能恶化。
1)回心血量急剧减少 休克失代偿期小动脉、微动脉扩张，外周阻力下降，真毛细血管网大量开放、血液被分隔井淤滞在内脏器官以及细胞嵌塞，静脉回流受阻等致使回心血量急剧减少，有效循环血量进一步下降。
1)自身辖液停止 休克失代偿期，由于毛细血管后阻力大于前阻力，血管内流体静压升高，自身输液停止，血浆渗出到组织间隙。血浆外渗致使血液浓缩，血粘度增加，红细胞聚集，微循环淤滞加重，使有效循环血量进一步减少，形成恶性循环。
3)心脑血液灌流量减少 由于回心血量及有效循环血量进一步减少动脉血压进行性下降。当平均动脉血压小于50mmHg时，心、脑血管对血流量的自身调节作用丧失，导致冠状动脉和脑血管血液灌流量严重减少。
休克由代偿期进入失代偿期后，微循环由缺血转变为淤血。但此时如果治疗正确、有力，休克仍是可逆的。
(三)休克难治期
休克失代偿期持续较长时间后，进入难治期(refractory stage)，该期以前认为是不可逆的，故又称不可逆期(irreversiblestage)或微循环衰竭期(microcirculatory failure stage)。此时采取输血补液及多种抗休克措施，仍难以纠正休克状态，失代偿期的微循环淤滞和障碍更加严重。此期不像休克由代偿期进入失代偿期具有微循环变化的显著特征。因此，如何从微循环和临床角度去判断休克不可逆期的出现，一直存在争议。有人把本期包括在失代偿期内，认为休克的不可逆期仅仅是休克失代偿期患者临终前的表现。
1.微循环变化特点 此期微血管发生麻痹性扩张，毛细血管大量开放，微循环中可有微血栓形成，血流停止，出现不灌不流状态，组织几乎完全不能进行物质交换，得不到氧气和营养物质供应，甚至可出现毛细血管无复流现象(no-inflow phenomenon)，即指在输血补液治疗后，虽血压可一度回升，但微循环灌流量无明显改善，毛细血管中淤滞停止的血流仍不能恢复的现象(见图10-3D)。
2．临床表现 休克难治期的临床表现主要体现在三个方面：
(1)循环衰竭 患者出现进行性顽固性低血压，升压药难以恢复；脉搏细弱而频速；静脉塌陷，CVP下降。
(2)并发DIC 休克难治期常并发DIC，对微循环和器官功能产生严重影响。微血栓可阻塞微循环；出血使休克时的有效循环血量进一步减少；纤维蛋白降解产物及某些补体成分可使血管壁通透性增加；单核吞噬细胞系统功能的封闭或下降，使肠源性内毒素及其他有害物质不能被清除。但应当指出的是，由于休克的原始病因和机体自身反应性的差异，并非所有休克患者都会发生DIC。
(3)重要器官功能衰竭 休克患者在持续性重度低血压后，细胞损伤越来越严重。DIC的发生使器官栓塞梗死，心、脑、肺、肝、肾等重要器官功能代谢障碍加重。严重缺氧酸中毒时产生的许多体液因子，如溶酶体酶，活性氧和细胞因子等，亦引起组织器官损伤。上述因素综合作用，导致多器官功能不全或多器官功能衰竭的发生(参见第十一章)。
3．晚期难治的机制 休克晚期的难治或“不可逆性”与血管反应性进行性下降，D1C形成以及重要器官功能衰竭有关。
(1)血管反应性进行性下降 此期缺氧和酸中毒的进一步加重，使血管对CA的反应性显著下降，引起血管收缩所需的去甲肾上腺素(NE)浓度越来越高，而血管收缩反应越来越不明显，血压进行性下降。此期血管反应性进行性下降的机制尚未完全清楚，既与酸中毒有关，也可能与炎症介质刺激一氧化氮(nitric oxide，NO)和氧自由基生成增多有关。近年来研究证明，休克难治期血管平滑肌细胞(VSMC)内ATP减少，H+及NO的生成增多，可引起VSMC膜上ATP敏感性钾通道(KATP)开放，细胞内K+外流增多，膜超极化，电压依敕性钙通道(POC)抑制，Ca2+内流减少，使血管平滑肌对CA反应性下降而扩张(图10-7)。
(2)DIC的形成 休克难治期易发生DIC，其机制包括以下三个方面：①血液流变学的改变：血液浓缩、血细胞聚集、血粘度增高，使血液处于高凝状态，易产生DIC；②凝血系统激活：严重缺氧、酸中毒或LPS等损伤血管内皮细胞，促进组织因子大量释放；内皮细胞损伤还可暴露胶原纤维，激活因子Ⅻ，使内、外凝血系统启动。此外，严重创伤、烧伤等引起的休克，可因组织大量破坏，以及白细胞与内皮细胞的粘附等促进组织因子的大量表达释放。各种休克时红细胞破坏释放的ADP等可启动血小板的释放反应，促进凝血过程；③TXA2-PGI2平衡失调：休克时内皮细胞的损伤，一方面使PGl2生成释放减少，另一方面由于胶原纤维暴露，可使血小板激活、粘附、聚集，生成和释放TXA2增多。PGl2有抑制血小板聚集和扩张小血管的作用，而TXA2则有促进血小板聚集和收缩小血管的作用。因此TXA2—PGI2的平衡失调，可促进DIC的发生。
现将休克发生发展的微循环机制小结如图10—8
由于引起休克的病因及始动环节不同，休克各期的出现并不完全遵循循序渐进的发展规律。比如大量失血、失液引起的休克，常从缺血性缺氧期开始，逐步发展；严重过敏性休克的微循环障碍可能从淤血性缺氧期开始；而严重感染或烧伤引起的休克，可能从微循环衰竭期开始，很快发生DIC或多器官功能障碍。微循环障碍学说的创立对于阐明休克的发生机制，改善休克的防治发挥了重要作用。但20世纪60年代以来的研究发现，微循环学说并不能解释所有的问题。如：①休克时细胞膜电位变化发生在血压降低和微循环紊乱之前；②器官微循环灌流恢复后，器官功能却未能恢复；③细胞功能恢复促进了微循环的改善；④促进细胞功能恢复的药物，具有明显的抗休克疗效。上述研究表明，休克时的细胞和器官功能障碍，既可继发于微循环紊乱之后，也可由休克的原始病因直接或通过释放多种有害因子引起，即休克发生发展的细胞分子机制。
