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病理生理学电子教材(中文)-第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱:第三节 弥散性血管内凝血二、DIC的发病机制

病理生理学电子教材(中文)第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱:第三节 弥散性血管内凝血二、DIC的发病机制:二、DIC的发病机制DIC的发病机制包括DIC如何发生(起始环节)及如何发展两方面。(一)DIC的起始环节一般来说,各种病因都是先激活体内的凝血系统,导致凝血酶大量形成,最后引起DIC发生。简言之,DIC发生的起始环节就是引起凝血系统过度激活的各种因素。l.组织损伤正常组织(特别是脑、肺、胰腺、前列腺、肾、肝脏、子宫、胎盘、蜕膜等)和恶性肿瘤组织中含有大量TP。在大面积组织损伤(如严重创

二、DIC的发病机制

DIC的发病机制包括DIC如何发生(起始环节)及如何发展两方面。

    (一)DIC的起始环节

一般来说,各种病因都是先激活体内的凝血系统,导致凝血酶大量形成,最后引起DIC发生。简言之,DIC发生的起始环节就是引起凝血系统过度激活的各种因素。

    l.组织损伤  正常组织(特别是脑、肺、胰腺、前列腺、肾、肝脏、子宫、胎盘、蜕膜等)和恶性肿瘤组织中含有大量TP。在大面积组织损伤(如严重创伤、挤压综合征、大面积烧伤等)、病理产科、外科大手术、恶性肿瘤或实质性脏器坏死、严重感染等情况下,组织发生严重损伤,大量TF释放人血。TF与血浆中的F/PⅦa构成复合物,启动外源性凝血途径,引起血液凝固。因此,组织损伤是DIC最重要的起始环节之一。

    2.VEwww.lindalemus.com/shiti/C损伤  生物学因素、缺氧、理化因素及免疫性因素等都可以引起VEC损伤。其中,严重感染、内毒素血症及促炎介质(TNF—α、II—1、IL—6、IL—8等)的作用是引起VEC损伤最重要的因素。VEC损伤后引起:①TF表达增多,启动外源性凝血途径;②FXII与内皮下的胶原纤维接触而被激活,启动内源性凝血途径;③血小板和内皮下成分(胶原、vWF、FN、微纤维等)粘附,并促进血小板聚集和释放反应;④VEC分泌TFPI、AT—Ⅲ、TM减少,抗凝力量减弱。VEC释放t—PA和PAI—1比例失调,后者相对增多,使纤溶作用减弱。以上因素使凝血系统过度激活,故VEC损伤也是DIC最重要的起始环节之一。此外,VEC分泌ET、PAF增多,收缩血管作用增强;而局部PGI2和NO减少,扩张血管作用减弱。

    3.血细胞损伤

(1)红细胞大量破坏  红细胞含有磷脂和ADP。磷脂既有直接的促凝作用,又能促进血小板释放反应而间接促进凝血过程;ADP可使血小板聚集,还可触动血小板释放反应,使大量PF3人血,促进凝血过程。

(2)白细胞大量破坏  正常的中性粒细胞和单核—吞噬细胞内有促凝物质。在严重感染时,内毒素可使中性粒细胞合成和释放TF。患急性早幼粒细胞性白血病患者的白血病细胞大量破坏(因坏死或化疗杀伤)时,大量TF样物质释放人血,可导致DIC的发生。

4.其他激活凝血系统的途径

(1)急性胰腺炎  急性胰腺炎时,大量胰蛋白酶人血,可直接激活FX、凝血酶原和FXII,还可增强FⅧ和FV活性;胰腺组织坏死时,可有大量TP释放人血。

(2)羊水栓塞  羊水中含有丰富的TP,故羊水栓塞时也可启动外源性凝血途径。此外,羊水还具FⅧ活性,羊水中的角化上皮细胞、胎脂、胎粪等颗粒物质,进入血液后可通过表面接触而激活FXII,启动内源性凝血途径。羊水中还含有纤溶酶原激活物,激活纤溶系统,使血液由高凝状态迅速转入低凝状态,发生严重的产后出血

(3)异常颗粒物质人血  转移的癌细胞或某些大分子颗粒(如细菌等)进入血液,可以激活FXII,启动内源性凝血途径。

(4)外源性毒素人血  某些蜂毒或蛇毒人血可以直接激活FX、凝血酶原或直接使Fbg转变为Fbn。如蝰蛇蛇毒能直接使凝血酶原转变成凝血酶,响尾蛇蛇毒可直接使Fbg转变为Fbn。

(二)DIC的发展

DIC的发展是一个动态过程。虽然引起DIC发生的起始环节不同,但上述因素不论是单独作用还是综合或相继作用,都可出现共同的病理生理特征,即血液首先处于高凝状态,发生广泛性微血栓形成,然后转入低凝状态,导致多发性出血。据此,急性DIC的典型经过可依次分为高凝期、消耗性低凝期及继发性纤溶亢进期。

1.高凝期  通过DIC的起始环节,凝血系统最先被激活,血液中凝血酶大量形成。尽管纤溶系统也可能同时启动,但是,因凝血过程有一系列正反馈放大作用,进展很快,而纤溶过程进展相对较慢,故DIC早期以血液www.lindalemus.com/yaoshi/凝固性异常升高为主。此外,引起DIC的某些原发病或DIC发展过程中,多种细胞因子(cytokine)如IL—6、TNF—α等释放增多,这些细胞因子加强了DIC早期以血液凝固性升高为主的地位。

多种DIC起始环节及凝血酶都可激活血小板,促进血小板的粘附、聚集和释放。活化的血小板可释放ADP、5—羟色胺(5—hydroxytryptamine,5—HT)和血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)等促凝物质,这些物质反过来又可进一步激活血小板。另外,血小板被激活时,暴露大量的磷脂表面,为FX和凝血酶原的激活提供了极为有利的条件。因此,血小板被激活可以明显地促进DIC的发生与发展。

以上变化导致DIC高凝期的产生,并发生广泛的微血栓形成。

    2.消耗性低凝期  凝血过程具有瀑布反应的特性,如果在高凝期不能及时祛除病因和阻断凝血酶的作用,广泛的微血栓形成必然消耗大量的凝血因子和血小板,导致DIC消耗性低凝期产生,常有出血现象。

3.继发性纤溶亢进期  消耗性低凝期可以同时存在继发性纤溶功能增强,但是,一般而言,继发性纤溶亢进期常发生于DIC的后期。其主要成因是:①凝血过程中形成的凝血酶、KK和FⅫa等具有激活PLg的作用;②凝血酶在VEC膜上的TM协同作用下,激活PC为APC,APC有抗凝及促进纤溶作用;③凝血过程中,大量Fbn形成并沉积于脑、子宫、心、肺、脾脏或前列腺等富含PAs的器官组织毛细血管壁上,刺激VEC释放PAs(主要是t—PA),引起纤溶亢进;④合并严重肝脏疾病的DIC患者,还可因肝脏对t-PA灭活减少及纤溶抑制物合成减少而引起纤溶亢进。

   纤溶亢进发生之后,PLn大量形成并将Fbn/Fbg水解成FDP/FgDP。FDP/FgDP具有强大的抗凝血作用。大量的PLn还可使凝血酶原(FⅡ)、FV、FVII、FⅧ、FIX、FX、FXII和FⅧ等多种凝血因子水解而减少。可见,PLn形成增多也是DIC发病机制中的关键因素。在DIC后期,由于凝血功能明显减弱,而抗凝作用明显增强,导致血液凝固性严重障碍,呈现多发性出血。

   在DIC过程中,凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。这四个系统周而复始产生放大效应,在DIC发生、发展中起重要的作用。

   DIC的发病机制概括如图9—3。

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