三、体温升高的机制
（一)体温调节中枢
脊髓、脑干、下丘脑、大脑边缘皮质等多个中枢神经系统部位参与体温的调节。目前认为，基本的体温调节中枢位于视前区-下丘脑前部（POAH)，该区含有温度敏感神经元，损伤该区可导致体温调节障碍。将微量致热原或发热介质注入POAH可引起明显的发热反应。POAH主要参与体温的正向调节。中杏仁核（medial amydaloid nucleus, MAN),腹中隔区（ventral septal area , VSA)和弓状核主要参与发热时的体温负向调节。研究表明，POAH与VSA之间有亲密的功能联系。当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面使体温上升，另一方面通过负性调节限制体温过度升高。正负调节综合作用的结果决定调节点上移的水平及发热的幅度和时程。
（二)EP信号进入体温调节中枢的途径
血液循环中的EP都是一些大分子蛋白，不易透过血脑屏障，它们进入人体温调节中枢的途径目前认为主要有以下三种。
1.通过下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminalis terminalis ,OVLT) OVLT位于第三脑室壁视上隐窝上方，紧邻POAH的体温调节中枢。此处的毛细血管属有孔毛细血管，EP可能由此进入脑。但也有人认为，EP并不直接进入脑内，而是作用于此处的巨噬细胞、神经胶质细胞等，产生新的发热介质，将致热原的信息传入体温调节中枢（图5-2)
2.通过血脑屏障直接进入中枢 EP虽然是一些难以透过血脑屏障的大分子，但血脑屏障的毛细血管床部位存在着蛋白质分子的可饱和转运机制，推测其可将IL-1、IL-6和TNF等EP特异性地转运入脑。另外，EP也有可能从脉络丛渗入或易化扩散转运入脑，通过脑脊液分布到POAH的神经元，引起体温调定点改变。
3.通过迷走神经 研究发现，细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经，将致热信号传入中枢。切除膈下迷走神经或迷走神经肝支后，腹腔注射IL-1，或静脉注射LPS不再引起发热。目前认为胸、腹腔的致热信号可以经迷走神经传入中枢。
（三)发热中枢的调节介质及作用
大量研究表明，无论以何种途径进入脑，EP本身并不能直接引起体温调定点上移，而需要一些介质的介导方可完成。能介导EP调节体温调定点的介质称为中枢性发热介质，包括正调节介质和负调节介质。
1.正调节介质
（1)前列腺素E（prostaglandin E, PGE)不少学者认为，PGE是重要的中枢性发热介质。主要依据是：①将PGE2注入动物脑室内可引起明显的发热反应，体温升高的潜伏期比EP性发热的潜伏期短；②PGE2可出现在下丘脑内，在EP引起发热时，脑脊髓内PGE2含量明显增加；③体内和体外实验证明，IL—1α、IFN或TNF均能诱导下丘脑组织分泌PGE2；④环氧合酶(cyclooxygenase，COX，为PGs合成的关键酶)抑制剂阿司匹林、布洛芬等对IL—10、IFN或TNF性发热有解热作用；⑤静脉注射LPS可诱导血管周围的小胶质细胞和脑膜的巨噬细胞表达COX，促进PGE2的合成和释放，后者作用于紧邻的温度敏感神经元，引起调定点升高；⑥PGE2对温敏神经元放电特性的影响与EP相似。
虽然上述资料有力地支持PGE：是中枢性发热介质的观点，但也有一些实验资料对此提出质疑。
(2)促皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone，CRH) 研究发现，有些EP(如IL—1β)引起的发热可被CRH抗体或CRH受体阻断剂所阻断，但不受COX抑制剂的影响，说明室旁核和杏仁核神经元分泌的CRH介导发热反应。IL—1α引起的发热不通过CRH，而IL—1β的作用则由CRH介导，提示各种EP引起的发热在脑内可能存在有多种通路和机制。
(3)cAMP 许多研究资料支持cAMP参与发热的中枢机制，主要依据是：给猫、兔、大鼠脑内注射二丁酰cAMP，可迅速引起发热；静脉注射EP引起家兔发热时，脑脊液中cAMP浓度明显增高，而环境高温引起体温升高时不伴有脑脊液中cAMP增多；注射茶碱(磷酸二酯酶抑制物)在增高脑内cAMP浓度的同时，增强EP性发热；相反，注射尼克酸(磷酸二酯酶激活物)则在降低cAMP浓度的同时，使EP性发热减弱。因此认为，cAMP在EP升高“调定点”的过程中可能起重要作用。至于EP如何引起脑内cAMP增多，研究资料表明，EP可能通过提高Na+／Ca2+比值引起脑内cAMP增多。
(4)Na+／Ca2+比值 实验表明，给多种动物脑室内灌注Na+溶液可使体温很快升高，灌注Ca2+则使体温很快下降；脑室内灌注降钙剂(如EGTA)也可引起体温升高。用22Na+和45Ca2+作为标志物灌注猫的脑室发现，在致热原引起发热时，45Ca2+流向脑脊液，而22Na+则被保留在脑组织中，脑组织局部的Na+／Ca2+比值增高。上述资料表明，Na+／Ca2+比值改变在发热机制中可能起着重要的中介作用。
最近研究发现，用EGTA灌注家兔侧脑室引起发热时，脑脊液中的cAMP含量明显升高；预先灌注CaCl2可阻止EGTA的致热作用，同时脑脊液中的cAMP含量不再升高。另外，CaCl2对ET性发热也有类似的作用，而且脑脊液中cAMP含量升高被抑制的程度与体温上升被抑制的程度呈明显正相关。因此，有人认为，EP通过升高下丘脑体温调节中枢内Na+／Ca2+比值，使cAMP含量增加，引起体温调定点上移是多种致热原引起发热的重要途径。
(5)一氧化氮(nitricoxide，NO) NO作为一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。在大脑皮质、小脑、海马及下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)。有研究提示，NO与发热有关，其机制可能涉及三个方面：①通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；②通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；③抑制发热时负调节介质的合成与释放。
2．负调节介质 发热时，发热激活物作用于产EP细胞，产生和释放EP，EP在中枢性发热介质的介导下使体温调定点上移，引起体温升高。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质。现已证实，体内的负调节介质主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及脂皮质蛋白—1等。
(1)精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP) AVP是由下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素。在下丘脑腹中隔区的神经纤维和神经终端中都证实有AVP的存在。发热时从上述神经终端有AVP的释放，阻断其释放则引起持续的发热。多种动物实验证实，脑内微量注射或经其他途径注射AVP，均具有解热作用。用AVP阻断剂或受体阻断剂，阻断AVP，可增强致热原的致热效应。说明AVP是一种重要的中枢体温负性调节介质。
(2)α—黑素细胞刺激素(α—melanocyte—stimulating hormone，α—MSH) α—MSH由住院医师13个氨基酸组成，具有极强的解热作用，其解热作用比醋氨酚(扑热息痛)大25 000倍。内源性α—MSH能够限制发热的高度和持续时间，如预先给家兔注射α—MSH抗血清，阻断内源性α—MSH的作用，再给IL—1致热，其发热高度明显增加，持续时间显著延长。在EP性发热时，脑内α—MSH含量增高，说明EP在引起发热的同时，伴随体温负性调节介质合成增加，这可能是热限形成的重要机制。
(3)脂皮质蛋白—1(lipocortin—1) 脂皮质蛋白—1是一种钙依赖性磷酸脂结合蛋白，在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官中。研究发现糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮中国卫生人才网质蛋白—1的释放。向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白—1，可明显抑制IL—1、IL—6、IL—8、CRH诱导的发热反应。说明脂皮质蛋白—1可能是一种发热时体温负性调节介质。
3．热限 发热(非过热)时，体温升高很少超过41℃，通常达不到42℃，这种发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象称为热限(febrile ceiling)。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有极其重要的意义。有关热限成因的学说很多，但体温的负反馈调节可能是其基本机制。发热一定时间后，激活物被控制或消失，EP及增多的正调节介质被清除或降解，使体温正调节作用受到限制。同时，AVP、α—MSH等负调节介质产生和释放增多而使负调节作用加强。正负调节相互作用，共同控制“调定点”和体温升高的水平。
总之，发热是在发热激活物和EP作用下，体温正负调节相互作用的结果(图5-3)
