第三节 肿瘤转移
肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原来的部位，通过血液循环或淋巴系统等渠道，到身体的其他部位继续生长，形成同样性质的新病灶。这个新病灶称为转移灶，而原来的肿瘤部位称为原发灶。有人曾报道60％初诊肿瘤患者体内就已存在转移灶，因此肿瘤转移是造成肿瘤患者死亡和增加痛苦的重要因素，如何防治肿瘤转移是肿瘤治疗的关键环节。肿瘤转移是一个异常复杂的过程，它不仅涉及肿瘤细胞本身的生物学特征，也涉及宿主局部组织的亲和特性和其他因素。
一、与肿瘤转移过程有关的因素
肿瘤转移是肿瘤细胞之间及肿瘤细胞与宿主细胞及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)之间的一系列复杂相互作用的结果，参与该过程的有细胞粘附分子、基质分解酶、细胞运动因子、血管生成因子等，这些成分或其受体的改变都会影响肿瘤细胞的侵袭转移能力。
(一)细胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAM)
它是由细胞合成并组装于细胞表面或分泌到ECM的一类分子。常以受体一配体结合形式起作用，可介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质等的识别与结合，并参与细胞增殖、分化、移行的细胞信号转导、免疫调节、炎症反应、损伤修复及肿瘤转移等生理和病理过程。粘附分子的数量和亲和力受激素、生长因子、细胞因子及炎症介质等调节，通常一种细胞表面有多种粘附分子，而同一种粘附分子也可在不同细胞中表达。根据其结构特点可分为五类：
1.整合素(integrins) 由α和β亚基以非共价键结合形成的异二聚体糖蛋白，目前已发现有20多种整合素。其配体为I和Ⅳ型胶原、层粘连蛋白(laminin，LN)、纤维连接蛋白(fibronecfin，FN)等。整合素主要通过识别“精—甘—天冬氨酸”(GRD)三肽序列与配体特异性结合，通过细胞内的某些蛋白激酶(PKC)、粘附斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)等介导细胞间和细胞与ECM之间的粘附反应。研究表明在肿瘤转移早期，瘤细胞表面的某些整合素分子如α2β1(FN受体)的表达减弱；当肿瘤细胞进入循环系统后，瘤细胞表面整合素α2β1(胶原／FN受体)表达增强有助于转移灶的最终形成o
2．钙粘素(cadherins) 是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白，目前已发现E、P、N、M、V、R—钙粘素(上皮、胚胎、神经、肌细胞、内皮细胞、视网膜神经细胞和神经胶质细胞钙粘素)等。钙粘素利用其结构中“组—丙—缬氨酸’’(HAV)三肽序列识别和介导同型细胞间的粘附反应。研究表明侵袭转移性的上皮细胞癌中E-钙粘素表达减少或分子结构异常，导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移，因此它可能是肿瘤转移抑制基因。
3．选择素(selectins) 是一类细胞外区具有凝集素样区、EGF样区和数个补体结合区结构的跨膜蛋白，目前已发现三类选择素，即E、P、L(内皮细胞、血小板、白细胞)选择素．它们的配体是细胞膜上唾液酸化寡糖(路易斯a抗原sLea和x抗原sLex)。研究表明E-和P—选择素在决定进入循环的肿瘤细胞识并别停留于靶器官血管内皮细胞的过程中起重要作用．因此选择素可能与肿瘤转移的器官选择性有关。
4、免疫球蛋白超家族 是一类细胞表面含有免疫球蛋白样区域的跨膜蛋白质，多数介导钙非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应。该家族主要包括细胞间粘附分子(ICAM)—1、2、3、血管细胞粘附分子(VCAM)、神经元—胶质细胞粘附分子(Ng-CAM)、血小板内皮细胞粘耐分子(PECAM)、淋巴细胞功能相关抗原-2、3(lymphocyte function related antigen-2、3，LFA—2、3)、B7—1及B7-2等，它们主要表达于血管内皮细胞、免疫细胞和神经细胞，在组织发生、免疫调节、炎症反应和肿瘤转移中具有重要作用。癌胚抗原(CEA)也为该家族的粘附分子，血清CEA升高往往预示肿瘤的复发和转移。
5．CD44家族 是一类高度异质性的跨膜单链糖蛋白，在血细胞、内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、纤维母细胞、多种肿瘤细胞及经抗原刺激的巨噬细胞和T、B淋巴细胞上表达，CD44是多种细胞外基质成分(透明质酸、硫酸软骨素、FN和胶原等)的受体，调节细胞的增殖和移动，在肿瘤的增殖和转移过程中发挥重要作用。实验证实多种肿瘤细胞CD44的表达量明显增加。
(二)基质分解酶
ECM主要由胶原、糖蛋白、蛋白多糖和氮基葡聚糖等大分子组成，一些蛋白酶能水解ECM，肿瘤细胞也可产生或诱导宿主的成纤维细胞、巨噬细胞产生多种水解酶，破坏肿瘤细胞周围的ECM面使细胞移动的天然屏障削弱，有利于肿瘤细胞转移。水解酶包括以下两大类：
1．蛋白水解酶
(1)丝氨酸蛋白酶 包括纤溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)、纤溶酶等。纤溶酶能水解纤维蛋白(原)、LN、FN、蛋白多糖的核心蛋白等。
(2)基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 它包括胶原酶、明胶酶、基质溶解素、膜型基质金属蛋白酶等。MMPs几乎能降解ECM的所有成分，有利于肿瘤细胞向周围侵袭，同时还参与肿瘤血管形成和调节细胞间的粘附。
(3)半胱氨酸蛋白酶 如组织蛋白酶D、B、L、c等，均能水解胶原纤维。
(4)弹性蛋白酶 能水解弹性蛋白。
2．糖苷酶类 包括乙酰葡萄糖胺酶、葡萄糖醛酸酶、半乳糖苷酶、甘露糖苷酶、芳香硫酸酯酶等，它的作用是水解蛋白多糖和糖蛋白的糖链结构。肿瘤细胞可产生多种糖苷酶。
(三)血管生成因子
实体肿瘤的体积<2mm3，时肿瘤细胞靠弥散获取营养，>2mm3时就必须有新生血管形成，为肿瘤细胞继续增殖和转移提供氧气和养料。肿瘤血管形成是由宿主细胞和肿瘤细胞分泌的肿瘤血管生成因子(tumorangiogenesis factor，TAF)引起的，肿瘤新生血管壁薄弱，只有一层内皮细胞，缺乏平滑肌、神经末梢及相应的淋巴管道，肿瘤血管内皮细胞的线粒体、核糖体、粗面内质网等细胞器增多，显示高度扩增状态，并出现异常表达。由于肿瘤新生血管内皮细胞的基底膜不完整，使肿瘤细胞更易穿透，面且其本身也具有侵袭性，从而转移也明显增加。目前已克隆的血管生成因子有30多种，常见有肽类细胞因子、非肽类细胞因子等。
1．肽类细胞因子 包括FGF、TGF、HGF、EGF、VEGF、IL—1α、IL-8、TNFα、PDGF、促血管生成素(angiopoietin，Ang)、血管生长素(anglogenin，是诱导血管生成最强烈的因子)等。
2.非肚类细胞因子 包括趋化因子、前列腺素E1、E2等。
体内也存在血管新生抑制因子如血管新生抑制素、内皮细胞抑制素、金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)等，在肿瘤发生时它们被抑制。
(四)细胞运动因子
肿瘤细胞运动能力在侵袭转移中也起重要作用，肿瘤细胞和宿主细胞分泌的生长因子及其受体、ECM成分等许多因子可以影响肿瘤细胞运动的能力。肿瘤细胞受体与周围基质配体的结合将信号传人细胞内，细胞内支架移动使细胞产生伪足样伸展运动。常见细胞运动因子如下：
1、自分泌运动因子(autocrine motility factor，AMF) 由原发部位肿瘤细胞所分泌，它可结合到自身肿瘤细胞及邻近细胞表面的G蛋白耦联受体上，把信息传人细胞内，能特异性增强肿瘤细胞运动能力。
2．趋化因子(chemotactic factor) LN作为一种化学趋化物质刺激肿瘤细胞移动，实验表明体外培养的肿瘤细胞在加入LN后，转移性明显增加。
www.lindalemus.com/pharm/3．其他 一些细胞生长因子如EGF、HGF(又称分散因子scatterfactor，SF)、IL-3、TGF等及许多粘附分子都与细胞骨架蛋白相连，因此对细胞运动也有重要作用。20世纪70年代Sherbet等提出肿瘤细胞表面电荷密度增大可能是促进肿瘤细胞从肿瘤母体上脱离的因素之一。80年代开始研究肿瘤组织中的成纤维细胞，它对肿瘤发生、生长、血管形成、侵袭与转移都有重要的作用。
