药物化学-电子教材:绪论

第一章   绪论

药物是对疾病具有预防、治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能的物质。按我国新药的注册管理办法，按药物的来源，分为中药和天然药物、化学药品、生物制品三大类。按不同作用机制和作用靶点的药物分类：1)作用于酶；2)作用于受体；3)作用于离子通道；4)作用于核酸、蛋白质。见表1-1。无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物)、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。

当今的药物化学（Medicinal Chemistry)研究的主要对象是化学药品，它主要研究生物活性物质的发现，设计，确证和制备，并在分子水平上研究其代谢和作用机制，建立结构和活性的关系。因此药物化学是一门建立在多种化学和生命学科（包括解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等)基础上，应用化学科学阐明药物内在本质，应用生命学解释药物作用原理及临床应用基础。药物化学是一门研究药物和发展新药的学科，是化学和生命学科的交叉学科，是药学的核心，在新药研究中发挥龙头的重要作用。

药物化学的研究内容包括通过药物分子设计或对具有一定生物活性的化合物分离、鉴定或结构改造，总结构效关系，创制可用于临床的药物，发展新药；通过研究药物化学结构与理化性质的关系，阐明药物的理化性质及化学稳定性，为药物的剂型设计、鉴别方法、杂质检查、含量测定及贮存保管提供理论基础；通过研究药物化学结构与生物活性间的关系，在分子水平上研究构效关系，能更深入的阐明药物的作用机理、药物在体内代谢过程中产生毒副作用的本质，为指导临床合理用药提供理论基础；通过对药物合成路线的设计和改进，为药物生产提供先进、合理的方法及工艺。

新药的研究和开发是药物化学的主要任务。新药的研究和开发过程可分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。新药的研究阶段也称为新药的发现，这一阶段主要为发现可能成为药物的化合物，也称为新化合物实体。而新药的开发阶段则是在得到新化合物实体后，通过一系列研究与评价使其成为上市的新药。我国的国家食品药品监督局规定在我国属于新药的有：第一类为具有知识产权的创新药物，这是真正的新发现、新结构的新药，成为新药研究中最重要的方向，是药物化学最重要的研究内容；第二类新药是仿制药物；第三类新药是“me-too”药，在仿制基础上可进行改造其结构，有可能发现新的先导化合物或新药，这也是药物研究的一种策略。

   表1-1 常见与受体、酶、离子通道、核酸与蛋白质有关的药物

第一节    药物化学的起源与发展

  几千年前人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草)，其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。

药物学作为一门学科，经过一百多年的发展，逐渐细分出药物化学、药理学、药剂学、药物分析学等多个相对独立的有特定研究范围的基础应用学科。“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类健康做出了重要的贡献。

随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。而药物化学的发展，也经历了一个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的实验到科学性的合理设计的过程

大致可分为四个阶段。

一、发现阶段：从19世纪末到20世纪30年代

这一阶段的特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多具有某种生理或药理活性的天然产物，以及合成某些具有化学治疗作用的有机染料和中间体。

  1899年发现解热镇痛药阿司匹林，药物化学作为一门学科也开始形成。1921年发现了普鲁卡因，再根据“药效基团”衍生出一系列局麻药。普鲁卡因是对结构复杂的天然产物可卡因进行寻找其作用的“药效基团”，结构简化修饰得到其药用类似物。这种模式的新药研究至今仍然有重要的实际意义。

二、发展阶段：从20世纪30年代到20世纪60年代
　　这一阶段的特征是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，是药物发展的黄金时期。

1932年磺胺类药物的先驱百浪多息的发现使化学治疗药的概念被定界为用化学物质治疗微生物感染疾病的药物。经研究证明其代谢产物磺胺发挥作用，于是发展一系列的磺胺药物，并根据其作用机制提出了抗代谢学说，开创了药物体内代谢产物作为先导化合物开发新药的先例。在磺胺类药物中，归纳出许多规律性原理，如电子等排原理、立体选择原理等，为以后的构效关系研究打下了良好的基础。

1953年天然药物利血平作为降压药上市应用。1954年偶然发现氯氮具有良好镇静催眠，抗焦虑等作用，1960年上市。

20世纪30年代起，早期利用性器官和孕妇尿为原料提取含量极微的甾体激素；50年起皮质激素用作抗炎免疫抑制，并成功地用薯芋皂苷来半合成甾体激素。

20世纪40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗时期。之后抗代谢药物甲氨蝶呤问世，主要用于治www.med126.com疗白血病，20世纪50年代中期又将它用于治疗绒毛膜上皮癌，对未转移癌疗效可达到治愈水平。

三、设计阶段：从20世纪60年代至今

1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物化学发展的新的里程碑。

  1964年最早上市的β-受体阻断剂。1979年最早上市的钙通道阻滞剂硝苯地平。1977年最早上市的血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利。1963年安定的上市。1987年第一个非BZ类镇静催眠药佐匹克隆上市。90年代起心脑血管疾病药物研究占全世界新药研究的30%以上。近年来抗肿瘤抗生素、金属配合物、天然药物长春碱、喜树碱、紫杉醇以及其他多种抗肿瘤药物的发现。20世纪后期以来人类对乙肝、艾滋病、SARS预防治疗尚无特效药物，至今仍是新药研究的重点。以及研究能防止猪流感传播的特效药物。

四、药物化学的发展趋势

目前的药物设计方法，主要是基于药物和靶标生物大分子三维结构的设计。这种方法仅仅考虑化合物和靶标生物大分子之间的相互结合，而忽略两者之间的其他作用方式。一个优良的药物除了与靶标生物大分子产生预期的相互作用外，还应该有良好的体内代谢动力学性质，而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑。随着生命科学计算机的发展，考虑药物作用机制和全部过程的药物涉及——基于作用机制的药物设计方法将逐步建立和完善。尽管人们在药物设计领域中取得的成功还非常有限，但人们有充分的理由和信心，在不远的将来药物设计研究一定会取得迅速的发展。

第二节 新药研究与开发的模式

一、传统的新药研究与开发的模式

二、现代的新药研究与开发的模式

第三节    药物的名称

药物的名称包括药物的通用名、化学名、商品名。新药开发者在向政府主管部门提出新药申报时，就要提供此药三种类型的名称。通用名和化学名主要针对原料药，也是上市药品主要成份的名称，商品名是批准上市的药品名称，常用于医生的处方中，临床医生和药师都很熟悉。

一、药物的通用名

 　国家药典委员会编写的《中国药品通用名称》是中国药品命名的依据，是以世界卫生组织推荐使用的"国际非专利药名"(International Non-proprietary Names forPharmaceutical Substance, INN)为基础，结合我国情况制定的。中国药典收载的中文药品名称即按照《中国药品通用名称》及其命名原则命名，英文名采用国际非专利药名(INN)。见表1-2。

  表1-2  INN使用的部分词干的中文译名表

二、药物的化学名

药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(ChemicalAbstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。

例如：盐酸硫胺

选定噻唑为母体，在噻唑的3位季铵取代甲基取代，在噻唑的4位有甲基取代，在噻唑的5位有2-羟乙基取代。

中文化学名：氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-（2-羟乙基)噻唑鎓盐酸盐；英文化学名：3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazoliumchloride monohydrochloride。

 肾上腺素

 选定嘧啶三酮为母体，在嘧啶三酮的5位有两个烃基。嘧啶环2，4，6位有三个羰基，则1，3，5位必须饱和，需添加3个氢。添加氢表示方法由定位号和H组成，接在结构特征定位号的后。

 中英文名称：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮（5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)pyrimidinetrione)

 卡马西平

选二苯并[b，f]氮杂卓为母体，5位N上有甲酰胺取代基。环系中最大限度的含有不饱和度时（即最大限度含有非垒集双键)，饱和原子上的氢称为定位氢。表示方法是由定位号和H组成，置于环系之前。

中英名化学明：5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺（5H-dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide)

地西泮

选2H-1，4-苯并二氮杂卓为母体，在1位N上有引入甲基，需要先在1，3位加氢。

中英文化学明：7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 （7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one)

氟哌啶醇

选定母体后，中文化学名取代基排列顺序按大小次序，而英文化学名则是按字母顺序排列。

中英文化学名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮（4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)

表1-3  部分取代基次序表

三、药品的商品名

药品的商品名可以得到注册保护，是生产厂家为保护其产品的生产权和市场占有权使用的名称。例如：辉瑞制药有限公司注册的络活喜 (Norvasc )，为苯磺酸氨氯地平的商品名。