药物化学-电子教材:第二章

第二章 中枢神经系统药物

第一节 镇静催眠药

镇静药是使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药即是引起类似正常睡眠状态的药物。临床上使用的镇静催眠药可以分为三类：巴比妥类、苯二氮卓类和非苯二氮卓类。巴比妥类是上世纪50年代前后最常使用的镇静催眠药物，包括异戊巴比妥等。20世纪60年代起苯二氮卓类开始用于临床，逐渐取代巴比妥类用于镇静催眠，是目前最常使用的镇静催眠药，地西泮、三唑仑等。近年来出现的一类新的非苯二氮卓类催眠药，如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等。

一、 巴比妥类  

巴比妥类对中枢神经系统的抑制作用有剂量依赖关系，即随着剂量增加相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和中枢麻痹巴比妥类。巴比妥类镇静或催眠没有明显的区分，小剂量镇静，大剂量催眠。其安全性差，易产生耐药性及药物依赖。常见的巴比妥类药物见图2-1。

图2-1 常见的巴比妥类镇静催眠药物

（一) 异戊巴比妥(amobarbital)

1.结构与命名

5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮

5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)pyrimidinetrione

2.理化性质

1)酸性

异戊巴比妥pKa为7.9，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。其钠盐易溶于水，注射用药

水溶液与酸性药物接触或吸收 CO₂，析出沉淀。

   2)水解性

由于异戊巴比妥结构中含酰脲结构，易水解，其水解速度与温度有关，温度高易水解。为了避免其钠盐水溶液放置易水解，须制成粉针剂，临用时配制。

3)鉴别反应

与铜盐作用生成紫色络合物；与硝酸汞试液反应，产生白色胶状沉淀，沉淀溶于过量的试剂和氨试液中；与硝酸银试液作用，产生银盐沉淀。

3.作用机制及临床应用

作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用。主要用于长时间催眠药及治疗癫痫大发作。

4.体内代谢

部分在肝脏代谢，氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥，之后形成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物，排出体外。

5.构效关系

5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物。药物的理化性质影响药物作用强弱和快慢，药物的体内代谢速度决定药物作用时间长短。

1)解离常数pKa

药物应有适当的解离度，分子形式透过生物膜，离子形式产生作用。在生理pH7.4的条件下药物在体内的解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢。例如巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 ，进入脑内的药量极微，无镇静、催眠作用。药物应有合适的解离度，分子态易于吸收及进入中枢发挥作用，苯巴比妥（phenobarbital)、海索巴比妥(hexobarbital)未解离的分子分别为50%和90.91% ，hexobarbital 的作用比phenobarbital快。各种常见的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率见表2-1。

表2-1各种常见的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率

2)脂水分配系数lgP

药物要有一定的脂水分配系数，保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。5位双取代基的总碳数以4-8为最好，使脂水分配系数保持一定比值，具有良好的镇静催眠作用。碳数超8，具有惊厥作用。在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。如hexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加，如硫喷妥钠（thiopental sodium)，起效快。

３)体内代谢

药物在体内容易氧化代谢，则作用时间短，不易氧化代谢，则作用时间长。巴比妥类药物的代谢主要发生在5位取代基，饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长，由于不易被氧化而重吸收；5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外，镇静、催眠作用时间短。

 6.合成

 本品的制备采用巴比妥类药物的合成通法，即用丙二酸二乙酯合成法。在乙醇钠的作用下，丙二酸二乙酯的α碳上先上较大的基团异戊基，再上较小的基团乙基，最后与脲素关环缩合得目标物。合成路线如下：

二、苯二氮卓类

传统的镇静催眠药（如巴比妥类等)都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但上世纪60年代开始应用的苯二氮卓类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，而后几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。常见的苯二氮卓类药物结构式见图2-2。

图2-2 常见的苯二氮卓类药物

（一) 地西泮(diazepam)

氯氮卓是本类药物中第一个临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠的药物。在对其结构改造中，人们发现二氮卓环上的氮氧化和脒基不是活性所必需的部分。地西泮，又称安定，是在氯氮卓(chlordiazepoxide，利眠宁)的结构改造基础上发现的。

氯氮卓

1.结构与命名

7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮

7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one

2.理化性质

1)水解性

具有酰胺及亚胺结构，酸性或碱性溶液中，受热易水解。水解开环发生在七元环的1、2位和4、5位，两过程平行进行。4、5位间开环是可逆性反应，在酸性条件下水解开环，在中性或碱性条件下脱水闭环。

 3.作用机制及临床应用

非选择性拮抗γ-氨基丁酸复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用。主要用于治疗神经官能症。

4.体内代谢

   本品口服后，在胃酸作用下4、5位间开环，当开环物进入碱性的肠道后，又闭环成原药。因此4、5位间开环不影响药物的生物利用度。本品在肝脏中代谢，代谢途径为N-1位去甲基，C-3位的氧化，3-羟基化的代谢物以葡萄糖醛酸结合的形式排除体外，见图2-3。

   本品的代谢产物因有活性,被开发成药物使用,即奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用小，半衰期较短，适用于老年人和肝肾功能不良者。

图2-3  地西泮的代谢途径

5.构效关系

   构效关系研究表明：七元亚胺内酰胺结构对保持活性很重要，是活性所必需结构；N-1位以长链烃基取代，如环氧甲基，作用时间延长；在C-7位和C-2^‘位引入强的吸电子基团（如-NO₂等)时，能显著增强活性； 4，5位双键被饱和或并入四氢噁唑环进行，增强镇静和抗抑郁作用。构效关系见图2-4。

图2-4 苯二氮卓的构效关系

   地西泮结构改造后的药物，在1，2位并上五元含氮杂环如咪唑或三唑环以及在4、5位并入四氢噁唑环得到的一系列作用较强的苯并氮卓类药物，通用名词干为唑仑。比如：三唑仑。

6.合成

 以3-苯-5-氯嗯呢为起始原料，经甲基化，铁酸还原，酰化，最后与盐酸乌洛托品作用，得本品。合成路线如下：

三、非苯二氮卓类

非苯二氮卓类催眠药物在20世纪80年代出现，是睡眠药中的新秀，选择性作用于γ-氨基丁酸／苯二氮卓复合物上的ω_l受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗痉挛作用。

（一) 唑吡坦（zolpidem)

第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，选择性地与苯二氮卓ω_l受体亚型结合，与ω₂、ω₃受体亚型亲和力很差，目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药，常用酒石酸盐。

1.结构与命名

N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺

N，N，6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide

2.理化性质

白色结晶，溶于水。mp.193～197℃，饱和水溶液的pH值为4.2，酯水分配系数（lgP)(正辛醇/水)为2.43，游离的pK_a(HB⁺)为6.2。

3.体内代谢及作用特点

口服给药后迅速吸收，代谢主要是苯环甲基氧化及苯环上羟化。具较强的镇静、催眠作用，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。代谢途径见图2-5。

图2-5唑吡坦的代谢途径

4. 类似物

阿吡唑与唑吡坦结构极为相似，结构中二丙氨基置换唑吡坦中二甲氨基，以氯原子取代芳杂环上的甲基。阿吡唑为ω_l受体亚型部分激动剂，内在活性比唑吡坦低。

阿吡唑

佐匹克隆也是一个ω_l受体亚型选择性激动剂，是较好的催眠药，无成瘾性和耐受性，滥用的可能性也较小。

佐匹克隆

第二节 抗癫痫药物

癫痫病是一种神智异常病症，患者以突然发作、自行缓解、多次反复为主要特点，轻者或短时失神，或局限颤抖，或无意识运动，或答非所问，重者突然倒地、四肢抽搐、角弓反张、不省人事，甚至窒息死亡。

在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。

一般将20世纪60年代前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药，但有些发达国家，由于苯巴比妥、苯妥英钠的一些副作用，已将其列入二线抗癫痫药，仅将卡马西平、丙戊酸钠列为一线抗癫痫药。

拉莫三嗪、托吡酯等新产品，因为具有更广的作用谱、更多的作用机制以及较少药物间相互作用，市场份额也在逐步扩大。

本节介绍的抗癫痫药物，按化学结构可分类：环内酰脲类，苯并氮杂卓类，其它类。

一、环内酰脲类

通过巴比妥类药物的结构改造得到一些药物，通称为环内酰脲类抗癫痫药物，见图2-6。

图2-6 常见环内酰胺类抗癫痫药物

（一)苯妥英钠

1.结构与名称

5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐

5，5-diphenyl-2，4-imidazolidione sodium

2.理化性质

1)吸湿性和酸性

本品为白色粉末，微有吸湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解为苯妥英。苯妥英的结构类似苯巴比妥，具有环状酰脲的结构，可因互变异构式成亚胺醇式，而显酸性，pKa为8.3。苯妥英钠水溶液显碱性。常因部分分解而发生混浊，故本品应密闭保存。 

2)水解性

本品的水溶液与碱加热，环状酰脲结构可以开环，分解产生二苯基脲基乙酸钠，最后生成二苯基氨基乙酸钠，并释放出氨气。

3)鉴别反应

本品的水溶液中加入二氯化汞，或硝酸银试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所生成沉淀溶于氨试液中。

3.体内代谢

本品口服吸收较慢，片剂的生物利用度为79%。治疗指数较低，有效血药浓度为10～20mg/ml,血药浓度超过20mg/ml易产生毒性反应。本品为零级药代动力学的典型药物，当一定剂量使肝脏代谢饱和时，即使增加很小剂量的本品，也会造成血药浓度不成比例地升高，而出现毒性反应，需要进行血药浓度的检测，以决定患者每日的给药次数和用量。

本品在肝脏代谢，代谢物主要为活性低的5-(4-羟基苯基)-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。

4.作用机制及临床应用

近年来研究证明：本品能增加大脑中抑制性神经递质5-羟色胺和γ-氨基丁酸的作用，与其抗癫痫的作用有关。尽管对它的研究相当的深入，但其作用机制尚未完全阐明。

本品为治疗癫痫大发作和局限性发作的主要用药，对小发作无效。

二、苯并氮杂卓类

苯并氯卓类中地西泮、氯硝西泮等药物在临床中广泛用于抗癫痫，已在镇静催眠药中介绍。属于二苯并氯杂卓类还有卡马西平，奥卡西平是抗癫痫病的一线用药。

（一)  卡马西平

1.结构与名称

5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

5H-dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

2.结构特征

两个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物，二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。其乙醇溶液在235_nm和285_nm波长处有较大吸收，可用于定性和定量鉴别。具有脲素的结构。

3.理化性质

本品为白色或类白色的结晶性粉末，具有多晶性，mp.198～193℃.几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。

在干燥状态及室温下较稳定，片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 ，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致。长时间光照，固体表面由白变橙黄色，部分成二聚体和10，11-环氧化物，故本品需避光保存。

4.体内代谢

本品的水溶性差，口服吸收比较慢且不规则。本品在肝脏中代谢，初级代谢物为卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性，在血浆和脑中的浓度可达到原药底50%。该代谢物进一步羟化物，与葡萄糖醛酸结合，随尿排出。本品能诱导肝药酶的产生，联合用药时应注意。代谢途径如图2-7。

图2-7 卡马西平的代谢途径

5.作用机制及临床应用

  作用机制与苯妥英钠类似。主要用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。

6.同类物—奥卡西平

   本品同属于二苯并氮杂卓的药物，在体内转化为活性的10-羟基卡马西平产生作用。奥卡西平不诱导参与其降解的肝酶的产生，与其他药物合用的相互作用较小。

 7.合成

卡马西平的合成可从5H-10，11-二氢二苯并[b，f]氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、10位溴代、脱溴化氢和氨解一系列反应得到。

三、其他类

    这类药物主要是GABA（γ-氨基丁酸)受体的激动剂，是一类拟氨基丁酸药物。

（一)丙戊酸钠

本品能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用。广谱抗癫痫药，口服易吸收。

（二)酰胺衍生物-丙戊酰胺

本品为广谱、作用强、见效快而毒性低的抗癫痫药。

（三)卤加比

1.结构与名称

4-[[(4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)甲叉基]氨基]丁酰胺

4-[[(4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide

2.理化性质

本品易水解，在酸或碱性条件下，室温可水解成取代的二苯甲酮和γ-氨基丁酰胺。溶液在pH6～7时最稳定。

3.结构特点

本品为γ-氨基丁酰胺的前药，二苯甲叉基为载体部分。由于二苯甲叉基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经发挥作用。

4.作用机制及临床应用

    本品为GABA（γ-氨基丁酸)受体的激动剂。对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的效果。

5.体内代谢

本品口服吸收良好，在肝脏有首过效应，在体内代谢生成γ-氨基丁酰胺及二苯甲酮衍生物PGA和SL79-182等。除SL79-182外，其他几个代谢物均有抗癫痫活性。主要代谢过程如图2-8。

图2-8卤加比的代谢途径

第三节 抗精神病药

抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。抗精神病药主要用于神经分裂症，故也称抗精神分裂症药、强安定药。自上世纪50年代初期。开始用氯丙嗪治疗精神病以来，药物治疗逐渐成为精神疾病治疗的主要方法。

经典的抗精神病药物是多巴胺受体拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的多巴胺受体，减少多巴胺的功能，从而发挥其抗精神病作用，但也导致了锥体外系的副反应。

近年来，发展起来一些新的抗精神病药物，作用机制与经典的抗精神病药物不同，较少锥体外系的副反应，故又被称为非经典的抗精神病药物。

按化学结构分类，抗精神病药可分为以下几类：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯氮卓类、其它类。 

一、吩噻嗪类

在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪(promethazine)的构效关系时发现了氯丙嗪(chlorpromazine)的抗精神病作用。 对吩噻嗪类构效关系的进一步研究，发展了乙酰丙嗪(acetylpromazine)、三氟丙嗪(trifupromazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine，吐立抗)等。结构式如图2-9。

图2-9 噻嗪类抗精神病药物

（一)盐酸氯丙嗪

1.结构与名称

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐

2-chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine

2.理化性质

本品为白色或白色结晶兴粉末，mp.194～198℃。微臭，味极苦，有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。

本品溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。

本品与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。这是吩噻嗪类化合物的共同反应，可用于鉴别。

氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。在空气中或日光下放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低。口服或注射给药，部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。因此注射液中加入抗氧剂可阻止变色，比如对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C等。

3.体内代谢

本品可口服吸收，但吸收的规律性不强，个体差异较大。在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，体内代谢极复杂，在尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有硫原子氧化，苯环羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。代谢途径如图2-10。

图2-10 氯丙嗪的代谢途径

4.制备

本品的制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母核，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。药物的杂质主要是合成中带进2-氯-吩噻嗪和间二氯苯胺。制备路线如下:

5.作用机制及临床用途

本品的作用机制是与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用。本品还可与中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-羟色胺受体结合，对上述受体有一定的抑制作用，故具有多种药理作用。临床上常用于治疗精神分裂症和狂躁症，大剂量时亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。本品的副作用有口干，上腹部不适，乏力，嗜睡，便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。

6.构效关系

X-线衍射结构测定，氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠。氯丙嗪2位有氯原子，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征，氯丙嗪顺式构象是其优势构象；失去氯无抗精神病作用。吩噻嗪环2位引入吸电子基团（CF3等)，使作用增强。

A.氯丙嗪    B.多巴胺 C. 氯丙嗪顺式构象与多巴胺  D. 氯丙嗪反式构象与多巴胺

图2-11 氯丙嗪和多巴胺的构象

吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时,抗精神病作用强，间隔2个碳原子,例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。

7. 氯丙嗪的衍生物

在氯丙嗪的2位和10位恻链上进行结构改造，得到一系列类似氯丙嗪的抗精神病药物。奋乃静和氟奋乃静是以哌嗪环取代二甲氨基的吩噻嗪类药物，其作用与氯丙嗪相似，但作用强度比氯丙嗪大。

奋乃静  氟奋乃静

利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成酯，在体内吸收减慢，水解成原药的速度也较慢，是可延长作用时间的前药。庚氟奋乃静和癸氟奋乃静，为其前体药物，可2～4周给药一次，作用时间延长。

  庚氟奋乃静

  癸氟奋乃静

   把吩噻嗪母核环的10位氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链连接，得到噻吨类抗精神病药。此类药物结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体，前者抗精神病作用比后者强，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠的原因，与氯丙嗪的优势构象相同。例如氯普噻吨（泰尔登)。

氯普噻吨

二、丁酰苯类

    在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物，例如氟哌啶醇(haloperidol)、三氟哌多(trifluperidol)及氟哌利多(droperidol)、螺哌隆(spiperone)等。

（一)氟哌啶醇

1.结构与名称

1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮

4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone

2.理化性质

本品为白色或类白色的结晶性粉末，无多晶现象；无臭无味，mp.149～153℃。本品在氯仿中溶解，在乙醇，乙醚中微溶，水中几乎不溶。因哌啶氮原子的碱性，pK_a8.3。

本品在室温，避光条件下稳定。但受自然光照射，颜色变深。在105℃干燥时，发生部分降解，降解产物可能是哌啶环上的脱水产物。本品的片剂处方中有乳糖，氟哌啶醇可与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛加成。

3.作用机制及临床用途

本品的药理作用类似吩噻嗪类抗精神病药物，但对外周植物神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用也弱；抗阿扑吗啡引起的呕吐，抗苯丙胺的刻板动作，抑制条件性回避反应的作用强于吩噻嗪类。临床主要用于治疗精神分裂症，躁狂症。本品的副作用以锥体外系反应最多见。

4.体内代谢

氟哌啶醇口服后，在胃肠道吸收较好，在肝脏消除，肾脏代谢，有首过效应。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。

  5.构效关系

1)六元环碱基对位应有取代基

2)六元环碱基活性最好

3)n=3，以三个碳原子最好

4)羰基被还原，或被O，S取代，成醚或硫醚活性下降

5)以氟取代，中枢抑制最好

三、二苯丁基哌啶类

对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类，为长效抗精神病药。例如五氟利多（penfluridol)、匹莫齐特(pimozide)、氟司必林(fluspirilene)等。

四、苯酰胺类

在局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，得到舒必利(sulpiride)、硫必利(tiapride)为代表的苯甲酰胺类抗精神病药。具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能。

五、二苯氮卓类

（一)氯氮平

1.结构与名称

8-氯-11-(4-甲基-1-哌啶基)-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮杂卓

8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，f][1，4]diazepine

2.结构特点

属苯二氮卓类抗精神病药，三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限制。

3.理化性质

本品为浅黄色结晶性粉末，无臭无味，mp.181～185℃，pK_a（HB⁺)为8.0。本品在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

4.体内代谢

本品口服吸收较好，但因在肝脏的首过效应，生物利用度约为50%，体内几乎全部代谢，包括N-去甲基和N-氧化，其代谢途径如图2-12。

图2-12 氯氮平的代谢途径

5.作用机制及临床应用

本品被认为是非典型的抗精神病药物的代表。本品阻断多巴胺受体的作用较典型的抗精神病药弱，但对肾上腺素α-受体、N-胆碱受体、组胺受体和5-HT受体有拮抗的作用。其作用机制有人认为是产生多巴胺和5-HT受体的双相调节作用。临床用以治疗多种类型精神分裂症，锥体外系反应较经典轻的抗精神病药物轻。

在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中，产生硫醚类代谢物，从而产生毒性，故本品在使用时要监测白细胞的数量，并只能作为二线药物使用。

6.氯氮平结构改造物

由于本品作为非典型的抗精神病药物的代表，副作用较轻，对此对氯氮平作了大量的结构改造研究，主要集中在2，5，8位的取代，例如洛沙平，阿莫沙平。阿莫沙平为洛沙平的脱甲基代谢物，临床上主要用于抗抑郁药。奥氮平是把氯氮平的一个苯环换成甲基噻吩，不会发生氯氮平可能引起的粒细胞缺乏症，现已成抗精神病的一线药物。

  洛沙平  阿莫沙平    奥氮平  

第四节 抗抑郁药

抑郁症表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，自主神经或躯体性伴随症状。

按作用机理可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂因毒副作用较大，现已很少使用。本节主要介绍去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂。

一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

  去甲肾上腺素重摄取抑制剂也就是三环类抗抑郁药，与吩噻嗪的结构相比，可以看成是将吩噻嗪中间的环中的硫原子用1，2-乙基取代。在临床实验中，发现丙米嗪对抑郁病人有明显疗效，以后丙米嗪及其他类似的三环化药品数据合物被用于抗抑郁病。

（一)盐酸丙米嗪

1.结构与名称

N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

10，11-dihydro-N，N-dimethyl-5H-dibenez[b，f]azepine proanaminehydrochloride

2.理化性质

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，见光渐变色，mp.170～175℃，pK_a为9.5。

本品在水、乙醇、氯仿中溶，在乙醚中几乎不溶。

本品固体和水溶液在通常情况下是稳定的，在稳定性的加速试验中发生降解。降解的方式与其他类似的二苯氮卓类化合物相似。

本品加硝酸显深蓝色，用于鉴别。产品中主要杂质是亚氨基联苯，系由原料带入或贮存中降解所至，可用糠醛显色来作限量检查。

3.体内代谢

本品在肝脏代谢，大部分生成活性代谢物去甲丙咪嗪，即地昔帕明，是一个上市药物。丙咪嗪和地甘帕明均可以进入血脑屏障。丙咪嗪和地甘帕明2位羟化失活，大部分与葡萄糖醛酸结合，经尿排出体外。代谢途径如图2-13。

图2-13 丙米嗪的代谢途径

二、5-羟色胺重摄取抑制剂

5-羟色胺重摄取抑制剂，提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。用于抗抑郁，选择性强，与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性。

（二)盐酸氟西汀

1.结构与名称

N-甲基-3苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐

N-methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine hydrochloride

2.理化性质

本品为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于甲醇。

本品有一手性碳原子，临床使用外消旋体，其中S异构体的活性较强。

3.体内代谢

本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除，在体内S体的代谢消除较慢。

4.同类药物及SNRI类抗抑郁药

临床上常用的5-羟色胺重摄取抑制剂还有帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰，这几个药物的结构差异很大，似无共同的结构，但作用机制相似。自上世纪90年代问世以来，应用十分广泛。

近年来，出现了对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物，称为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI)。这类药以文拉法辛为代表，用于治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果。

文拉法辛

第五节 镇痛药

疼痛是一种不愉快的知觉和情绪，是许多疾病的症状，它与实质的和潜在的组织损伤相联系，兼有生理和心理的因素。现常用于镇痛的药物有两大类：一类是作用于外周神经系统，作用于环氧化酶，抑制前列腺素生物合成的解热镇痛药，通常用于外周的钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等，无成瘾性；另一类是本节介绍的与阿片受体作用的镇痛药，作用于中枢神经系统，习惯上称作麻醉性镇痛药，简称镇痛药，由于可导致呼吸抑制，有成瘾性和易被滥用，其应用受到限制，我国对镇痛药进行了严格的监管。两类药物的作用机制不同，适应证和副作用也不同。

镇痛药按结构和来源可分为吗啡生物碱、半合成和全合成的镇痛药三大类。

一、吗啡生物碱

吗啡生物碱雷镇痛药代表性药物是吗啡，从植物罂粟的浆果浓缩物即阿片中提取得到。在1804年提取得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完成全合成，1968年发表其绝对构型，70年代逐渐揭示其作用机制。

（一)  盐酸吗啡

 1.结构与名称

17-甲基-3-羟基-4，5α -环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α -醇盐酸盐三水合物

（5α，6α)-7，8-didehydro-4，5-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-ol hydrochloride trihydrate

2.结构特点

吗啡具有五环并合的结构，五环中含有部分氢化的菲环（A、B、C)和一个哌啶环（D)。环上有五个手性碳原子（5R、6S、9R、13S和14R)。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式。C-5、C-6、C-14上的氢均与胺链呈顺式，C-4、C-5的氧桥与C-9、C-13的乙胺链呈反式。

3.理化性质

吗啡为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。天然的吗啡盐酸盐为左旋体。

吗啡的结构中既有酸性的酚羟基，又有碱性的叔氨基，为两性药物。叔氮原子呈碱性，pKa (HB⁺) 8.0，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。中国药典：盐酸盐。

3位酚羟基显弱酸性，pK_a(HA)9.9，可与NaOH及Ca(OH)₂溶液成盐溶解 ，不与NH₄OH成盐溶解。

吗啡的结构中含酚及氮杂环，吗啡及其盐类易被空气氧化，可生成伪吗啡（又称双吗啡)和N-氧化吗啡。伪吗啡的毒性较大，故本品应避光密闭保存。

   吗啡盐类的水溶液在酸性条件先稳定，在中性或碱性下易被氧化。故在配置吗啡注射液时，应调整pH为3～5，还可以充入氮气，加焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧化剂，使其稳定。

 吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐药物。阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构。极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，该反应可用作鉴别。

吗啡有多种颜色鉴别反应，这些反应仍然是各国药典的法定鉴别方法。例如盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸反应显蓝紫色；与钼硫酸试液反应呈紫色，继变成蓝色，最后变为绿色。

吗啡在提取中可能带入可待因、蒂巴因和罂粟酸，以及在存储中可能产生伪吗啡、N-氧化吗啡。对这些物质应作限量检查。

4.体内代谢

口服后，易在胃肠道吸收， 肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射。

60～70%的吗啡通过3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合，结合物被认为是吗啡产生镇痛作用的形式。代谢还可以脱N-甲基为去甲基吗啡，去甲基吗啡的活性低、毒性大。服用药物的20%以游离的形式自肾脏排除。

5.作用机制及临床用途

现已证实阿片受体的存在，以及内源性镇痛性物质（内啡肽)的存在。吗啡作用于阿片受体，是 m、k、d三种受体的激动剂，作用强度为m > k > d ，产生镇痛、镇咳、镇静作用。临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用与麻醉前给药。已在肠道中发现阿片受体，可解释吗啡产生便秘的不良反应。

二、半合成镇痛药

为了得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡结构中易进行化学结构改造得3、6位羟基，7、8位双键，和17位N-甲基进行了大量的研究。得到了许多新的，各具特色的药物，例如可待因、海洛因、纳洛啡、氢吗啡酮、二氢埃托、啡纳洛酮等。

（一)  可待因

1.结构与名称

17-甲基-3-甲氧基-4，5a-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6a-醇磷酸盐倍半水化合物

（5α，6α)-7，8-didehydro-4，5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol phosphate（1：1)（salt)sesqui hydrate

2.临床应用

体内镇痛活性为吗啡的20%，体外活性仅0.1%。为镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药。临床上最有效的镇咳药之一，有轻度成瘾性。

三、全合成镇痛药

20世纪50年代，研究了吗啡类药物的立体构象。当吗啡中的哌啶环为椅式构象时，苯基以直立键取代在哌啶环的4位上。此构象为吗啡类药物的“活性构象”。合成镇痛药哌替啶、喷他佐辛等通过键的旋转，可转变为相似的构象；美沙酮为开链化合物，通过羰基碳的部分正电荷与氮原子上的未共用电子对的亲和力成键，成类似哌啶环，也成相似的构想。

根据吗啡和大量半合成和全合成镇痛药的结构分析，归纳出镇痛药具有以下共同的结构特征：分子中具有一平坦的芳环结构；有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子；有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方。

此外，随着对疼痛生理研究的深入，人们发现其他一些机制也与疼痛有关，以谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作为新的镇痛靶点，正在进行新的镇痛药的研究，这些药物的成功，将会减免和减少阿片类镇痛药的用量和副作用，大大提高镇痛治疗的效果。

全合成镇痛药按结构可分为苯基哌啶类、开链类、苯吗喃类等。

（一)  盐酸哌替啶

1.结构与名称

1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁

1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acidethyl ester hydrochlori医学.全在线www.lindalemus.comde

2.理化性质

本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，在水或乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中几乎不溶，pK_a（HB⁺)为8.7。易吸潮，应密闭保存。

具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH =4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。

3.体内代谢

在肝脏中代谢，主要代谢物为水解后的哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

4.作用机制及临床用途

本品为典型的阿片m受体激动剂，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为吗啡的1/10， 但成瘾性亦弱，不良反应少，由于其效快，作用时间较短，常用于分娩时镇痛，对新生儿的呼吸抑制作用较小。

（二)  盐酸美沙酮

1.结构与名称

4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐

6-dimethylamino-4，4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride

2.理化性质

本品为无色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于醚和甘油。pK_a为8.25，1%的水溶液在20℃时pH为4.6～6.5。

本品分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。临床上用其外消旋体。

本品游离的有机溶液在30℃储存时，形成美沙酮的N-氧化物。本品的羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能生成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。

本品遇常见的生物碱试剂，能生成沉淀。

3.体内代谢

在体内的代谢途径主要有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、及还原。

4.作用机制及临床用途

本品为阿片m受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强，左旋体镇痛作是右旋体20倍。

适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。治疗指数小，有效剂量(0.48-0.85mg/L)与中毒剂量 (74mg/L)接近，安全度小，成瘾性较小。临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法。)

  5.制备

  美沙酮的制备系有环氧丙烷与二价胺进行胺化反应，经氯代、缩合、制得4-二甲基-2，2-二苯基戊腈，分离出不溶于正己烷的同分异构体，再与溴化乙基镁反应，水解得美沙酮，成盐即得本品。

（三)喷他佐辛

又名镇痛新。属于苯吗喃类三环化合物，三个手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强2倍，环上6，11位甲基呈顺式构型，临床上用其消旋体。非成瘾性阿片类合成镇痛药。

本品为阿片受体部分激动剂，作用k型受体。大剂量时有轻度拮抗吗啡的作用，用于镇痛，效力为吗啡的三分之一，为哌替啶的三倍，副作用小，成瘾性小。

第六节 中枢兴奋药

中枢兴奋药是是增强中枢神经功能的药物。根据作用的选择性和用途可分为三类：兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)， 咖啡因、哌醋甲酯等；兴奋延髓呼吸中枢的药物，尼可刹米、洛贝林等；促进大脑功能恢复的药物，吡拉西坦、甲氯芬酯等。

兴奋大脑皮层的药物和兴奋延髓呼吸中枢的药物安全范围大都较窄，随着剂量的增加，作用强度增大，可引起中枢神经系统的广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，甚至可危机生命，因此在使用过程中要十分注意剂量和观察患者的反应。

本节药物按照来源及化学结构可分为：生物碱类；酰胺类；苯乙胺类；其他类。

一、生物碱类中枢兴奋药

   生物碱类中枢兴奋药有咖啡因、可可碱、茶碱等黄嘌呤衍生物，它们结构仅有甲基取代的数量和位置不同。

咖啡因、可可碱、茶碱具有相似的药理作用，但作用强度不同。中枢兴奋作用：咖啡因>可可碱>茶碱；兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：咖啡因＜可可碱＜茶碱。现在咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要为平滑肌松弛药，可可碱已经少用。

黄嘌呤类药物的口服吸收较好，且因其结构与核苷酸及代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，体内易代谢排除，故毒副作用较低。

（一)咖啡因

1.结构与名称

1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤

3，7-dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione  monohydrate

2.理化性质

本品为白色或带极微黄绿色，有绿色的针状结晶，无臭，味苦；有风化性。受热时易升华。mp.235～238℃。

本品碱性极弱，pKa(HB⁺)为 0.6，与强酸不能形成稳定的盐，如盐酸、氢溴酸；咖啡因可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。安钠咖注射液是苯甲酸钠与咖啡因形成的复盐水溶液，由于分子间形成氢键，水溶度增大。

本品具有酰脲结构，对碱不稳定，与碱共热,（开环、脱羧)生成咖啡啶。石灰水的碱性较弱，不导致分解。

本品的鉴别反应有：饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，红棕色沉淀，在过量的氢氧化钠试液中，又溶解；紫脲酸铵反应

3.作用机制及用途

本品主要是抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解，提高细胞内cAMP的含量，加强大脑皮层的兴奋过程。用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制等，  

还具较弱的兴奋心脏和利尿作用。

4.体内代谢

咖啡因在肝内代谢可脱去N上的甲基，以及在8位氧化成尿酸。

二、酰胺类中枢兴奋药

本类药物具五元内酰胺类结构，即吡咯烷酮，为γ-氨基丁酸的衍生物。直接作用于大脑皮质，有激活、保护和修复神经细胞的作用，可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，但对重度痴呆者无效，可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童。

（一)吡拉西坦

1.结构与名称

2-(2-氧化-吡咯烷-1-基)乙酰胺，又名脑复康、吡乙酰胺

2-oxo-1-pyrrolidineacetamide

2.作用靶点及作用特点

本品通过对谷氨酸受体通道的调节，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。

本品对中枢作用的选择性强，限于脑功能（记忆、意识等)的改善。精神兴奋的作用弱，无精神药物的副作用，无成瘾性。

第三节 拟肾上腺素药