第 11 次课 授课时间： 年 月 ～ 月 日
课程名称 | 年级 | 2006 | 专业、层次 | 临床等 本科 | ||||
授课教师 | 高 燕 | 职称 | 讲师 | 课型（大、小) | 理论 | 学时 | 3 | |
授课题目 | 肿瘤免疫、移植免疫 | |||||||
基本教材及主要参考书 | 陈慰峰，主编. 医学免疫学. 北京：人民卫生出版社. 2004 | |||||||
目的与要求： 掌握 肿瘤抗原的分类和特征。 熟悉 机体的抗肿瘤免疫应答；肿瘤的免疫逃逸机制。 了解 肿瘤的免疫诊断和防治原则。 掌握 同种异基因移植排斥反应的本质及直接识别与间接识别的异同。 熟悉 同种异型基因移植排斥的类型及其效应机制。 了解 同种异基因移植排斥的防治原则。 | ||||||||
教学内容与时间安排、教学方法： 复习： 5分钟 肿瘤免疫 5分钟 一、肿瘤抗原 20分钟 二、机体的抗肿瘤免疫 10分钟 三、肿瘤的免疫逃逸机制 20分钟 移植免疫 5分钟 一、同种异型移植排斥的机制 15分钟 二、同种异型移植排斥的类型及效应机制 15分钟 小结 5分钟 教学方法：讲授 | ||||||||
教学重点及如何突出重点、难点及如何突破难点： 重点： 肿瘤抗原的分类和特征；同种异基因移植排斥反应的本质及直接识别与间接识别的异同 难点： 肿瘤的免疫逃逸机制，同种异基因移植排斥反应的本质及直接识别与间接识别的异同 帮助学生概括、归纳 | ||||||||
教研室审阅意见： 教研室主任签名： 年 月 日 | ||||||||
基本内容 | 教学手段 | 课堂设计和时间安排 |
复习： 肿瘤免疫 肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去正常生长控制机制，导致自身细胞克隆性、恶性转化所致。（肿瘤细胞对机体有害，来源于自身细胞又不同于自身细胞) “免疫监视”(immunosurveillance)学说: 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。 肿瘤免疫学(tumor immunology)： 研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。 全世界每年大约有700万人死于肿瘤，我国每年肿瘤死亡人数亦高达100多万，目前尚无有效控制方法。 一、肿瘤抗原 (tumor antigen) 是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原的总称。 ¤细胞发生转化而产生新的蛋白； ¤点突变或基因重组致细胞内癌基因活化，促使表型改变； ¤随机突变； ¤胚胎抗原的过度表达或分化抗原的异常表达 根据肿瘤抗原分布的范围，可将其分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。 （一)肿瘤特异性抗原（TSA) 是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 此类抗原一般是通过动物肿瘤排斥实验所证实， 故又称为肿瘤特异性移植抗原或肿瘤排斥抗原 1、理化因素诱发的肿瘤特异性抗原 特点：免疫原性弱、特异性强、高度异质性。 2、病毒诱发的肿瘤抗原 特点：无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性；具有较强的免疫原性 3、自发性肿瘤抗原 （二)肿瘤相关性抗原(TAA)： 是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞上表达明显增高，不是肿瘤细胞所特有的成分。包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。 1、胚胎抗原 是宿主胚胎发育阶段由胚胎组织产生的，在胚胎后期或出生后减少或消失，癌变时重新产生 机制：可能是使基因去阻遏 分类 ： ￡分泌性 如：甲种胎儿球蛋白（AFP) ￡膜结合性 如：癌胚抗原（CEA) 胚胎抗原的临床意义： 可用于某些肿瘤的免疫学诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。 2、分化抗原 又称组织特异性抗原，是特定组织正常分化到一定阶段所特有的标志。 发生于某一组织的肿瘤则往往表达这一组织的分化抗原，临床上可将其作为肿瘤起源的诊断性标志。 二、机体的抗肿瘤免疫 （一)非特异性抗肿瘤免疫 1、MBL途径激活补体而溶解肿瘤细胞 2、NK细胞的杀瘤效应 3、Mφ的杀瘤效应 4、γδ+T细胞的杀瘤效应 （二)特异性抗肿瘤免疫 1、抗肿瘤的细胞免疫机制 ￡CD4+T细胞 参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL的活化和抗瘤效应。 ￡CD8+T细胞 2、抗肿瘤的体液免疫机制 （1)激活补体的溶细胞作用 （2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC) （3)抗体的免疫调理作用 （4)抗体的封闭作用 （5)抗体干扰黏附作用 三、肿瘤的免疫逃避机制 * 肿瘤逃逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变 →干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 * 免疫刺激（immune stimulating) 机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。 （一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分 1、肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变” （antigen modulation)。 2、MHC分子表达异常 3、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” “抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖。 血清中存在封闭因子（blocking factor)，可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体，使瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤。 4、肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍 5、肿瘤细胞协同刺激分子表达异常 （二)肿瘤细胞的“漏逸” 指由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，使宿主不能有效的清除大量生长的肿瘤细胞。 （三)肿瘤抗原诱导免疫耐受 * 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受 （四)肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡 * 瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷 →抵制FasL介导的细胞凋亡 * 瘤细胞高表达FasL →活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas)凋亡 （五)T细胞表达免疫相关分子或胞内信号转导分子异常 （六)肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子 肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β、VEGF和PGE2等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答。
移植免疫：指机体接受其他个体的细胞，组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。 移植物（graft) ：被移植的细胞、组织或器官 供者 (donor ) ：提供移植物的个体 受者（recipient )：接受移植物的个体 移植的分类 ①自体移植(autologous graft): 移植物取自受者自身 ②同种同基因移植(syngeneic graft):遗传背景完全相同的两个个体间移植 ③同种异型移植(allogeneic graft):同种不同个体间的移植 ④异种移植(xenogeneic graft):不同种属个体间的移植 一、同种异型移植排斥的机制 （一)基本概念 移植排斥: 受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答，进而破坏移植物的过程. 移植排斥反应与特异性免疫应答的 共同点：抗原特异性、免疫记忆性、区分“自己”与“非己” ； 不同点：抗原为移植抗原。 （二)引起同种移植排斥反应的（靶)抗原 1.主要组织相容性抗原： HLA系统（HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原) 1)供者HLA的双重作用 宿主抗移植物反应（host versus graft rejection，HVGR) 作为同种异体抗原介导宿主免疫活性细胞引起的抗移植物的排斥反应。 移植物抗宿主反应（ graft versus host rejection，GVHR) 作为重要的膜分子参与移植物中的免疫活性细胞介导的抗宿主反应。 2)受体的免疫细胞对移植物表面HLA的识别 2.次要组织相容性抗原：mH（引起较弱的排斥反应) 供受者HLA完全配型情况下发生的轻度、缓慢的移植排斥反应，与个体间存在的mHA密切相关，HLA和mHA均不相同时排斥反应会更加强烈。 3.其他组织相容性抗原 1)ABO抗原系统 ABO血型抗体是天然抗体，可预存于供者体内针对移植物血管内皮表面的ABO抗原发生血管排斥，导致移植失败。 * ABO血型：不仅存在于红细胞表面，也广泛存在于除中枢神经系统外的各种组织细胞表面，并可分布于体液及分泌液中。 * 供者与受者ABO血型不配合 ?受者血清中天然血型抗体与移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合 ?激活补体，介导II型超敏反应 ?血管内皮细胞损伤和血管内凝血 （超急性排斥反应) 2)组织特异性抗原：表达在特定细胞、组织和器官表面的抗原称为组织特异性抗原； * 不同组织器官的组织特异性抗原不同，移植后发生排斥反应的强度亦各异。皮肤、肾、肝脏依次减弱。 （三)识别机制（T细胞对同种异型抗原多大识别包括直接识别和间接识别两种模式/单向移植排斥模式) （1)直接识别途径(direct recognition)： * 受者T细胞TCR特异性识别供者APC所提呈的同种异型MHC抗原：既可识别完整的同种异型www.lindalemus.comMHC分子天然结构，也可识别同种异型MHC分子-抗原肽复合物。 * 特点：速度快、强度大，在急性排斥反应中起主要作用。 *参与直接识别的T细胞约占T细胞总数的1%~10%，被称为同种反应性T 细胞( allo-reactive T cell)； * 它们对免疫抑制药（如环孢素)比较敏感。 （2)间接识别途径(indirect recognition)： * 受者APC对供者MHC抗原进行加工、处理，以MHC II类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者T 细胞，使之活化，引起排斥反应。 * 特点：间接途径有赖于受者的APC对同种异型抗原进行加工、处理，其所引起的排斥反应出现较晚。 * 参与间接识别的T 细胞约占T 细胞总数的0.01%~0.1%，由于此种T细胞须识别与自身MHC分子结合的移植抗原才能产生免疫应答，故又被称为自身MHC限制性T 细胞。 * 间接识别途径对免疫抑制药相对不敏感。 二、同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制 （一)在实质器官移植中，宿主对供者器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应（host versus graft reaction , HVGR)。 根据移植排斥反应发生的快慢和病理变化特点，习惯上将其分为超急性排斥反应、急性排斥反应以及慢性排斥反应三种类型。 1.超急性排斥反应（hyperacute rwww.lindalemus.com/shiti/ejection ) 移植物血液循环恢复后数分钟或数小时（也可在24~48小时)内发生的排斥反应，由体液免疫介导。 原因：同种器官移植中受者体内预存Ab：即受者体内预存抗供者同种异型抗原（如HLA抗原、ABO血型抗原、血小板抗原等)的抗体与移植物细胞表面相应抗原结合 ①供、受者间ABO血型不相容 ②受者血液中含有抗供者白细胞，血小板的抗体。 移植术前反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，也可由于移植抗原与病原微生物具有共同抗原所致。 ③非免疫因素：如移植物缺血时间过长，灌流冲洗不彻底等 * 组织病理学特点：早期引起毛细血管内大量中粒聚集，小动脉血栓形成，继之出现缺血、变性、坏死。 2.急性排斥反应 最常见，移植后1周至3个月内发生的排斥反应，由细胞免疫介导。 * 免疫学基础：受者T细胞直接识别供者APC表面同种异型MHC抗原，发生激活和增殖，并通过不同效应机制损伤移植物。 * 组织病理学特点：肾间质炎、血栓形成、内皮细胞肿胀增生、坏死、肾间质水肿及单个核细胞浸润。 * 急性血管排斥反应（acute vascular rejection)： 宿主针对移植物血管的移植排斥反应，体液免疫应答与细胞免疫应答机制均参与。 v急性体液排斥反应 v急性细胞排斥反应 3.慢性排斥反应（ chronic rejection ) 慢性排斥反应多发生于移植后数月、甚至数年，是影响移植器官长期存活的主要障碍 （1)免疫学因素: 慢性排斥反应是急性排斥反应反复发作的结果，导致移植物组织的退行性变。体液免疫应答与细胞免疫应答机制均参与。 （2)非免疫学因素：局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂毒副作用、巨细胞病毒( cytomagalo virus )感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排斥的发生。 （二)在骨髓（造血干细胞)移植或其他免疫细胞移植中，移植物中的淋巴细胞可识别宿主抗原，进而攻击宿主的靶细胞，产生排斥，称为移植物抗宿主反应（graft versus host rejection，GVHR) 移植物中存在一定数量（供者)淋巴细胞，能识别受者的同种异型抗原，从而诱发针对受者的排斥反应。 GVHR的发生条件： ①移植物中含一定数量成熟的淋巴细胞，尤其是成熟的T细胞； ②宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷)； ③供、受者间组织相容性差。 GVHR常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量输血后； 免疫学基础：受者免疫功能严重低下，移植物中含大量免疫活性细胞，供、受者间组织相容性抗原不符等。GVHR最常发生于同种骨髓移植后，由此造成对宿主的损伤称为移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD) 主要效应细胞：骨髓移植物中成熟T细胞。 供者CD4+T细胞识别宿主组织相容性抗原 ?发生活化、增殖、分化，产生IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子 ?进一步激活CTL、Mφ、NK细胞， ?直接或间接杀伤宿主靶细胞 | （补充) |
小 结 |
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复 习 思 考 题 、 作 业 题 | 1. 什么是肿瘤抗原？可分为哪几类？ 2. 试述机体的抗肿瘤免疫机制？ 3. 简述肿瘤的免疫逃逸机制。 4.同种异型抗原识别的细胞和分子基础；同种异基因移植排斥反应的本质；直接识别与间接识别。 5.同种异型基因移植排斥的类型及其效应机制。 6.同种异基因移植排斥的防治原则。 |
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实 施 情 况 及 分 析 |
