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| 课程名称 | 生物化学 | 年级 | | 专业、层次 | 本科临床医学类 | |||||||
| 授课教师 | | 职称 | | 课型（大、小) | 大 | 学时 | 4 | |||||
| 授课题目（章、节) | 第八章 核苷医学全在线酸代谢 | |||||||||||
| 教材名称 | 《生物化学》第七版 | |||||||||||
| 作者 | 查锡良 | 出版社 | 人民卫生出版社 | |||||||||
| 主要参考书 （注明页数) | 赵宝昌 主编. 生物化学(第二版). 北京:高等教育出版社,2009年1月. 第十章 核苷酸的代谢. | |||||||||||
| 目的与要求： 1. 掌握：核苷酸的生理功用。嘌呤碱合成的元素来源。嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。嘧啶碱合成的元素来源。嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。 2. 熟悉：嘌呤核苷酸从头合成途径的主要步骤。嘌呤核苷酸补救合成反应。嘌呤核苷酸的相互转变。嘌呤核苷酸的抗代谢物。嘧啶核苷酸从头合成途径的主要步骤。嘧啶核苷酸补救合成反应。嘧啶核苷酸的抗代谢物。 3. 了解：核酸的消化吸收。嘌呤核苷酸从头合成途径的反应及其调节。嘌呤核苷酸分解代谢的一般过程。嘧啶核苷酸从头合成途径的反应及其调节。嘧啶核苷酸分解代谢的一般过程。 | ||||||||||||
| 教学内容与时间安排、教学方法： 1.教学内容与时间安排 核苷酸的生理功用，核酸的消化吸收，嘌呤碱合成的元素来源 1.0学时 嘌呤核苷酸从头合成途径及补救合成途径及其调节，嘌呤核苷酸的抗代谢物 1.0学时 嘌呤核苷酸分解代谢，嘧啶碱合成的元素来源，嘧啶核苷酸从头合成途径 1.0学时 嘧啶核苷酸补救合成，嘧啶核苷酸的抗代谢物，嘧啶核苷酸分解代谢 1.0学时 2. 教学方法： 讲授+演示+启发+讨论。 | ||||||||||||
| 教学重点及如何突出重点、难点及如何突破难点： 1. 重点：核苷酸的生理功用。嘌呤碱和嘧啶碱合成的元素来源。嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。 2. 难点：嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的步骤及合成的调节。 3. 课件色彩及语言强调突出重点；采用图片及动画演示理解难点。 | ||||||||||||
| 教研室审阅意见： 同意。 教研室主任签名：李洪 2009 年2 月 28 日 | ||||||||||||
| 基 本 内 容 | 课堂设计和时间安排 | |||||||||||
| 第八章 核苷酸代谢 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。 食物中核酸的消化。 ☆核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： ① 作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。 ④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM)等。 第一节 嘌呤核苷酸的代谢 一、嘌呤核苷酸的合成存在两条途径 （一)嘌呤核苷酸的从头合成 通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 ☆嘌呤碱合成的元素来源。 ★1．从头合成途径： ⑴ 次黄苷酸的合成：首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸（IMP)。 ☆次黄苷酸（IMP)的合成。 嘌呤核苷酸从头合成途径。
⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成：IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S)，然后裂解产生腺苷酸（AMP)。IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP)，后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP)。 腺苷酸（AMP)与鸟苷酸（GMP)的合成。 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成。 ☆核糖核苷酸还原酶的作用机制。 ★2. 从头合成的调节： 调节方式：反馈调节和交叉调节。 PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶、腺苷酸代琥珀酸合成酶、IMP脱氢酶及GMP合成酶的调节。 从头合成的调节。 （二)嘌呤核苷酸的补救合成 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。这一途径可在大多数组织细胞中进行。 嘌呤核苷酸的补救合成过程。 （三)抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。 1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 ☆6-巯基嘌呤的分子结构。 2. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine)和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine)。这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。 3. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤(aminopterin)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的作用环节。
二、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。 嘌呤核苷酸的分解途径。 ☆尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。正常人血浆中尿酸含量约为0.12~ 0.36 mmol/L (2 ~ 6mg%)。尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol)治疗痛风症。 ☆痛风症的治疗机制。 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。 第二节 嘧啶核苷酸的代谢 一、嘧啶核苷酸的合成存在两条途径 （一)嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。 ☆嘧啶合成的元素来源。 ★1. 从头合成途径的反应过程： ⑴ 尿苷酸的合成：在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。 ☆两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较。 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。 ☆UMP的合成过程。 ⑵ 胞苷酸的合成。 ⑶ 脱氧嘧啶核苷酸的合成。
★2. 从头合成途径的调节： 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ和天冬氨酸氨基甲酰转移酶的调节。 从头合成的调节。 （二)嘧啶核苷酸的补救合成 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶医.学全在线www.lindalemus.com核苷的补救合成途径较重要。 （三)抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制 能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。 1. 嘧啶类似物： ☆主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU)。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。 2. 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 3. 叶酸类似物： 氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。 4. 核苷类似物： 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。 嘧啶核苷酸类似物的作用环节。 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径和终产物不同。 ☆（一)胞嘧啶和尿嘧啶的降解。 ☆（二)胸腺嘧啶的降解。 | ☆——重点 ★——难点 1.0学时
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| 小 结 | 1. 核苷酸的生理功能。 2. 嘌呤核苷酸的从头合成途径和补救合成途径。 3. 嘌呤核苷酸的调节及抗代谢药物的作用机制。 4. 嘧啶核苷酸的从头合成途径和补救合成途径。 5. 嘧啶核苷酸的调节及抗代谢药物的作用机制。 6. 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的分解代谢。
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| 复 习 思 考 题 、作 业 题 | 一、名词解释 1. 嘌呤核苷酸的从头合成；2. 嘧啶核苷酸的从头合成；3. 嘌呤核苷酸的补救合成；4. 嘧啶核苷酸的补救合成。 二、问答题 1. 简述一碳单位在嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径中的作用。 2. 简述抗代谢药物的作用机制。
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| 下 次 课 预 习 要 点 | 第 十章 DNA的生物合成 1. 复制的概念。 2. DNA复制的特点。 3. DNA复制的酶学。
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| 实 施 情 况 及 分 析 | | |||||||||||
