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天热药物化学-电子教材:第四章

天热药物化学:电子教材 第四章:第四章 醌类化合物(Quinonoids)目的要求:1.掌握醌类化合物的基本结构及分类。2.掌握醌类化合物的理化性质及其衍生物的制备。3.掌握醌类化合物的提取分离及结构鉴定方法。4.了解2D NMR谱及MS在结构鉴定中的应用。教学时数:4学时。教学重点和难点: 大黄――蓼科掌叶大黄根茎,泄热通畅、凉血解毒。丹参――唇形科南丹参根。抗菌,扩张冠脉。决明――豆科决明种子。清热明目、润肠通便。芦荟――百

第四章 醌类化合物(Quinonoids)

目的要求:

1.掌握醌类化合物的基本结构及分类。

2.掌握醌类化合物的理化性质及其衍生物的制备。

3.掌握醌类化合物的提取分离及结构鉴定方法。

4.了解2D NMR谱及MS在结构鉴定中的应用。

教学时数:4学时。  教学重点和难点:

大黄――蓼科掌叶大黄根茎,泄热通畅、凉血解毒。

丹参――唇形科南丹参根。抗菌,扩张冠脉。

决明――豆科决明种子。清热明目、润肠通便。

芦荟――百合科。清肝热,通便。

 

第一节 醌类化合物的结构类型

  定义——指醌类或容易转变为具有醌类结构的化合物,以及在生物合成方面与醌类有密切联系的化合物。醌类即酚的氧化产物,在同一苯环上有两个共轭的酮基。

分布——由于醌类具有不饱和酮结构,当其分子中连接助色团后(-OH、-OMe等)多有颜色,故常作为动www.lindalemus.com/sanji/植物、微生物的色素而存在于自然界中。主要集中在蓼科、茜草科、紫葳科、鼠李科、百合科和豆科;其中大黄、何首乌决明子、芦荟、丹参、番泻叶紫草中的有效成分都是醌类。

一、苯醌类(benzoquinones)  黄色或橙黄色结晶

醌类中最简单而重要的一类化合物,结构上分邻苯醌(不稳定)对苯醌 两大类。

 


邻苯醌不稳定,故天然界存在的大多为对苯醌

苯醌在醌核上多有-OH、-OMe、-Me或其它烃基侧链等取代。

性质:对苯醌类在OH-下可被次亚硫酸钠(Na2SO3)还原为氢醌;氢醌在光、热或适当氧化剂作用下,很容易被重新氧化成对苯醌类。很多醌类化合物,正是通过这种可逆的氧化还原过程,在生物体内起着重要的电子传递媒介作用,参与生物体内许多重要的氧化还原过程。

 

 

 


 

 

二、萘醌类 (naphthoquinones)  橙黄或橙红结晶

从结构上可分为:

 


迄今为止,从天然界得到的几乎均为a-萘醌类。

三、菲醌类(phenanthraquinones)

有两种类型:邻菲醌

 对菲醌 两种。

如:丹参醌类成分

丹参醌类成分具有——抗菌及扩张冠状动脉的作用。

临床上——治疗冠心病、心肌梗塞、治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病。

★四、蒽醌类(anthraquinones)

广泛存在于植物界的一种色素,大黄、何首乌、虎仗的有效成分。

a位—— 1,4,5,8

b位—— 2,3,6,7

meso(中位)—— 9,10

依据还原程度不同,将其分成以下三类:

(一)蒽醌衍生物

羟基蒽醌衍生物

根据-OH在母核上分布的位置不同分两类:

1.大黄素型(-OH分布在两侧的苯环上,多黄色)

如:大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、大黄酸等

2.茜草素型(-OH在一侧苯环上,

颜色深,橙黄或橙红)

(二)蒽酚(或蒽酮)衍生物

依其还原程度的不同而分为蒽酚和蒽酮。蒽醌在酸性下易被还原成蒽酚及其互变异构体蒽酮

蒽酚、蒽酮性质不稳定,故只存www.lindalemus.com/job/在于新鲜植物中。

(三)二蒽酮类衍生物  两分子蒽酮结合而成

依据聚合度分——二蒽酮类衍生物。

 


如:番泻叶中致泻的主要有效成分——番泻苷A、B、C、D属此类成分。

第二节 醌类化合物的理化性质

一、物理性质

(一)性状

 颜色——无Ar-OH近乎于无色,助色团越多,颜色越深。如:黄、红、橙、紫红等天然醌类多为有色晶体(苷元、极性不大的苷类)。

存在状态:少数为黄色油状物,多数为有色结晶体。

苯醌、萘醌——多以游离状态存在;

蒽醌类——则往往结合成苷而存在于植物中。

(二)升华性   游离的醌类多具有升华性,蒽醌衍生物在常压下加热即能升华。例如:大黄原药材的鉴别。小分子的苯醌、萘醌类具有挥发性,能随水蒸气蒸馏,可据此进行提取、精制工作。

(三)溶解度   游离醌类化合物易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿及苯,几乎不溶于水。成苷后极性增大,易溶于甲醇。乙醇,热水。

二、化学性质

★(一)酸性

结构中具有Ar-OH或羧基,故表现一定的酸性,其酸性的强弱与结构中的羧基、酚羟基数目、位置有关。——用于碱提酸沉

规律:(1)具羧基的醌类酸性较强;2-羟基苯醌或位于萘醌醌核上的羟基为插烯结构,显示出类似于羧基的酸性。(NaHCO3)

(2)β-羟基蒽醌的酸性大于α-羟基蒽醌。在β-羟基蒽醌中,羟基受羰基的吸电子影响,使羟基上氧原子电子密度降低,故质子解离度增高,酸性较强。在α-羟基蒽醌中,由于羟基上的H与相邻羰基形成分子内氢键,降低了质子的解离度,故酸性很弱。(β-羟基蒽醌—Na2CO3;α-羟基蒽醌- NaOH)

 


(3)酚羟基数目增多,酸性增强

综上 以游离蒽醌类衍生物为例,酸性强弱将按下列顺序排列:可用于提取分离

  含-COOH > 2个以上b-OH> 1b-OH > 2a-OH >1a-OH

  5%NaHCO3  5%Na2CO3  1%NaOH  5%NaOH

例:试比较下列化合物的酸性强弱

 


D> A > C > B

(二)、颜色反应 此类反应主要取决于醌类氧化还原性质及存在的酚-OH的性质。

1.Feigl反应(菲格尔)——醌类氧化还原过程

醌类衍生物(包括苯醌、萘醌、蒽醌、菲醌)在OH-下经加热能迅速被醛类还原。再与邻二硝基苯反应,生成紫色化合物。

原理如下:

 


从上述反应中可知,在反应中醌类仅起一电子传递媒介作用,醌类成分含量越高,则反应速度也越快。

试验:

 

2.无色亚甲蓝显色试验

  苯醌、萘醌——区别于蒽醌

无色亚甲蓝溶液用于PPC及TLC作为喷雾剂,能检出苯醌及萘醌,样品在白色背景上作为蓝色斑点出现。

◆3.碱液呈色反应(Borntrager’s反应)

羟基蒽醌及具有游离酚羟基的蒽醌苷在碱性溶液中呈红色、紫红色。

反应机理如下:

形成了新的共轭体系

呈色反应与形成共轭体系的酚羟基和羰基有关。所以,羟基蒽醌以及具有游离酚羟基的蒽醌苷均可呈色。而蒽酚、蒽酮、二蒽酮须经过氧化为蒽醌才呈色。

 (4)与活性次甲基试剂反应 (Kesting-Craven法)  

  苯醌、萘醌——区别于蒽醌

当苯醌及萘醌类化合物的醌环上有未被取代的位置时,即可在氨碱性下与一些含有活性次甲基试剂(如:丙二酸酯、乙酰醋酸酯等)的醇溶液反应,生成兰绿色或兰紫色。

即:

如果结构中有-OH存在,影响反应的灵敏度,速度减慢或不发生反应。

例:下列化合物中哪一个能反应,哪个不能或受抑制。

 


醛(或酮)中的α活泼氢,在碱的作用下,失去一个氢,形成一个负碳离子,但是负碳离子旁还有一个碳氧双键,因此这个负电荷可以分配在碳氧原子之间,也就是说,发生离域的作用,使这个负离子特别稳定,也就是这个原因,α碳上的氢很容易被碱移去。

(5)与金属离子反应

在蒽醌类化合物结构中,如果有α-酚羟基或具有邻二酚羟基时,则可与Pb++、Mg++等金属离子形成络合物。

以醋酸镁为例:

 


与Pb++形成的络合物在一定的pH条件下能沉淀析出,故可——精制。

与醋酸镁形成的络合物具有一定的颜色,可用于鉴定。

在母核上:

 

 1个α-OH     1个β-OH 2-OH不在同环时

    (邻位有-OH)

(间位有-OH)

(对位有-OH)

据此可用于进行羟基的定位。

第三节 醌类化合物的提取与分离

一、游离醌类的提取方法

(一)有机溶剂提取法

亲脂性有机溶剂提取法:苯醌、萘醌多为游离态,极性较小。多用氯仿、苯等提取,浓缩,含量大的醌类即会析晶,再进行纯化处理。

 


(二)碱提取酸沉淀法

该法可用于提取含酸性基团(Ar-OH、-COOH)的化合物。

(三)水蒸气蒸馏法

适于具有挥发性的小分子的苯醌及萘醌类化合物。

二、蒽醌类化合物的提取分离

(一)提取方法

1.醇提取法

蒽醌类存在方式为游离和成苷,故多用甲醇、乙醇进行粗提,则游离和苷均可提取出来。注意:苷类提取时注意保护,防止水解,如酶、酸碱。多羟基蒽醌类有时以盐的形式存在,提取时应注意先用酸酸化使之转化为游离形式再提取。

2.脂质较多的药材,如种子可先用石油醚脱脂,再醇提。

3.游离蒽醌可用不同极性的溶剂分别提取。羟基蒽醌多以盐的形式存在,故提取时加酸使游离,再用醇提取。如大黄中总蒽醌的提取即酸液提取。

(二)分离方法

原理:依据酸性差异、溶解性差异、极性差异及分子大小进行分离。

(1)蒽醌苷与游离蒽醌化合物的分离

液-液萃取或液-固萃取法:常用于游离蒽醌和苷的分离。醇提取物用氯仿:水 / 乙醚:水萃取,有机层得到游离蒽醌,水层苷再用正丁醇:水萃取。也可用索氏提取器回流浸膏分离游离蒽醌与苷类。

另外:苷及苷元在CHCl3中溶解度不同,苷不溶,苷元及其衍生物易溶于CHCl3故可分离。在植物体内,苷及苷元多通过酚羟基或-COOH结合成Mg++、K+、Na+、Ca++盐形式存在,为充分提取,必须预先加酸进行酸化使之全部游离后,再进行提取。

例:

(2)游离蒽醌衍生物的分离

● pH梯度萃取法:依据结构中Ar-OH位置、数目不同,酸性强弱不同,来进行分离。

一般的分离过程如下:

见书p86例:萱草根分离。

●色谱法

主要为硅胶柱色谱法。

吸附剂——硅胶、聚酰胺(Ar-OH)

 *不易用氧化铝,尤其不易用碱性氧化铝——产生化学吸附

例:利用极性差异进行分离

 


(3)蒽醌苷类的分离

由于蒽醌苷类水溶性较强,分离精制较困难,故现多用柱色谱进行分离。

柱层析载体常用有:硅胶、聚酰胺、葡萄糖凝胶、纤维素等。

分离前,多进行预处理——除部分杂质。

预处理方法:

 1.盐法

 

第四节 醌类化合物的鉴定与结构测定

一、色谱鉴定法

(一)薄层色谱

展开剂:苯-乙酸乙酯(75:25)  石油醚:乙酸乙酯(8:2)对于游离态

  乙酸乙酯-甲醇-水(100:17:13)  氯仿-90%乙醇(1:3)

(二)纸色谱

二、波谱法的应用

(一)紫外光谱(UV)

(1)苯醌类的紫外吸收特征

(2)萘醌类的紫外吸收特征

主要有四个吸收峰:

引入助色团(如-OH,-OMe)使相应吸收峰——红移

醌环上引入助色团——影响257nm——红移(不影响苯环引起的吸收)

苯环上引入a-OH——影响335nm——红移到427nm

(3)蒽醌类的紫外吸收特征

蒽醌有四个吸收峰:

 

 

 

羟基蒽醌类有五个主要吸收带(比母核多230nm强吸收峰)

第 Ⅰ 峰—— 230 nm左右

第 Ⅱ 峰—— 240 ~ 260 nm (苯样结构引起)

第 Ⅲ 峰—— 262 ~ 295 nm (醌样结构引起)

第 Ⅳ 峰—— 305 ~ 389 nm (苯样结构引起)

第 Ⅴ 峰—— > 400 nm (醌样结构中 >C=O引起)

-OH取代将影响相应的吸收带向红位移

吸收带的具体峰位与吸收强度与母核上取代基的性质、数量及排列方式有关。(详见书)

(二)醌类化合物的红外光谱(IR)

羟基蒽醌类化合物的红外区域有:

  VC=O 1675 ~ 1653 cm-1 (伸缩振动)

  V-OH  3600 ~ 3130 cm-1 (伸缩振动)

  V芳环 1600 ~ 1480 cm-1 (骨架振动)

母核上无取代—— 两个>C=O只给出一个吸收峰:1675cm-1

芳环上引入一个a-OH时,给出两个>C=O吸收峰:

1675 ~ 1647 (游离>C=O)

1637 ~ 1608 (缔合>C=O)

四、醌类化合物的核磁共振光谱(NMR)

(一)1H-NMR

(1)醌环上的质子(苯醌和萘醌)

醌核上H-3位有供电子取代基,H-2向高场位移

影响顺序:OCH3 >OH > OCOCH3 > CH3

 


 (2)芳环质子

具有芳氢的只有萘醌(最多4个)

及蒽醌(最多8个)。

可分为α-H及β-H组。

当有取代基时,峰的数目及峰位都将改变。

(3)取代基质子

OCH3  3.8-4.2ppm (s)

CH3   2.1-2.5ppm(s) a-H   2.7-2.8ppm (s)

CH2OH 4.4-4.7ppm (s)  OH   4.0-6.0ppm

OH 一个a-OH >12.25 (s) 同侧2个a-OH   11.6-12.1

  b-OH  11.1-11.4 (s)   邻位有取代<10.9

(二)13C-NMR

(1)1,4-萘醌类

①醌环上取代基的影响;如:C3-OH或-OR(烷氧基)取代——引起C3向低场移约20ppm;C2向高场移约30ppm。 

②苯环上取代基的影响;

(2)9,10-蒽醌类

一侧苯环上有取代,另一侧苯环无取代时,无取代苯环各碳移位值变化较小,即取代基的跨环影响不大。

(三)醌类化合物的质谱(MS)

主要特征如下:(1)分子离子峰通常为基峰;

(2)失去1~2分子CO;

(3)特征碎片峰:(m/z)

 P-苯醌——82、80、54、52

 1,4-萘醌——104、76、50

 9,10-蒽醌——180、152、90、76

 

 


五、生物活性

(一)泻下作用 如:大黄中主要泻下成分为——二蒽酮类成分

(二)抗菌作用  大黄酸、大黄素、芦荟大黄素等具有此作用

(三)其它作用  抑制大鼠乳癌及艾氏腹水癌有明显作用

对cAMP磷酸二酯酶有显著的抑制作用

 判断下列化合物酸性强弱顺序:

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