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天热药物化学-电子教材:第三章

天热药物化学:电子教材 第三章:第三章苯丙素类(phenylpropanoids)概 述〔定义〕苯丙素类是一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成份,在苯核上有酚羟基或烷氧基取代。〔类型〕这类成份包括:苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其缩酯、香豆素、木脂素、黄酮和木质素等。〔生物来源〕苯丙素类来源于醋酸或苯丙氨酸和氨酸,后者脱氨生成桂皮酸的衍生物,多数天然芳香属化合物由此生物合成途径而来。第一节 苯丙酸类phenylpropionic

 第三章苯丙素类(phenylpropanoids)

概  述

〔定义〕苯丙素类是一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成份,在苯核上有酚羟基或烷氧基取代。

〔类型〕这类成份包括:苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其缩酯、香豆素、木脂素、黄酮和木质素等。

〔生物来源〕苯丙素类来源于醋酸或苯丙氨酸和氨酸,后者脱氨生成桂皮酸的衍生物,多数天然芳香属化合物由此生物合成途径而来。

第一节  苯丙酸类phenylpropionic acid

植物中广泛分布酚酸类成分,其基本结构是酚羟基取代的芳香羧酸,其中不少属于具有C6-C3结构的苯丙酸类。

常见的苯丙酸类如:

存在形式:苯丙酸常与不同的醇、氨基酸、糖、有机酸等结合成酯,多有较强的生理活性。如:绿原酸(chlorogenic acid)是咖啡酸与奎宁酸(quinic acid)的酯——具有抗菌、利胆作用。存在于很多中药中——茵陈苎麻银花等。

一般性质: 苯丙酸类大多具有一定的水溶性。

常与一些酚酸、鞣质、黄酮苷等混在一起,分离有一定困难。

一般采用——纤维素、硅胶、大孔树脂或聚酰胺等反复层析。

鉴别反应(利用Ar-OH的性质):

①1~2%FeCl3甲醇溶液或铁氰化钾-三氯化铁试剂。

②Pauly试剂:重氮化的磺胺酸

③Gepfner试剂:1%亚硝酸钠溶液与相同体积www.lindalemus.com/wszg/10%的醋酸混合,喷雾后,在空气中干燥,再用0.5mol/L的荷性碱甲醇溶液处理。

④Millon试剂:在紫外线下,这些化合物为无色或具有蓝色荧光,用氨水处理后呈蓝色或绿色荧光(酚羟基解离)。

紫外光谱的测定有利于苯丙酸类的鉴定。

中性溶液中,游离的苯丙酸的UV与其酯或苷相似,碱性溶剂中,酚酸的谱带与它的酯光谱有明显差别。

结构鉴定:

例1:丹参素甲(D(+)β-(3,4-二羟基苯基)乳酸)的波谱特征

   三氯化铁呈黄绿色,红外显示羧基(1732,2750-2550)和羟基(3450-3150)的存在。1HNMR数据如下:

第二节  香豆素(coumarin)

香豆素类化合物是一类邻羟桂皮酸的内酯,具有芳甜香气。

分布:在高等植物中,芸香科和伞形科中含的多,还有豆科、兰科、木樨科、茄科、菊科等,少数发现于动物和微生物中。

一、香豆素的结构类型

香豆素母核为苯骈α-吡喃酮。环上常有取代基(-OH、OR、-Ph、异戊烯基等)。

是由邻羟基桂皮酸分子内脱水而形成的一种内酯类化合物

 
 


通常将香豆素分为四类:

简单香豆素类

指只有苯环上有取代基的香豆素。

取代基:羟基、烷氧基、苯基、异戊烯基等。

由于绝大多数香豆素在C7位都有含氧官能团存在,因此,7-羟香豆素可以认为是香豆素类成份的母体。

如:

 

呋喃香豆素类(furocoumarins) (线型和角型)

香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基(7-羟基)环合成呋喃或吡喃环,前者称为呋喃香豆素。呋喃香豆素类成份生物合成途径:

吡喃香豆素类(pyranocoumarins) (线型和角型)

香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2,2-二甲基-α-吡喃环结构,形成吡喃香豆素。这一类天然产物并不多见。

吡喃香豆素类成份的生物合成途径:

其他吡喃香豆素型:少数为5,6-吡喃骈香豆素,如:

 


其他香豆素类

指α-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。还包括二聚体和三聚体。C3、C4上常有取代基:苯基、羟基、异戊烯基等。

如:

 

二、香豆素的理化性质

㈠性状

游离状态—结晶形固体,有一定熔点,大多具有香气。分子量小的有挥发性,可随水蒸汽蒸出,能升华。紫外下显蓝色荧光。

成苷后——大多香味、无挥发性、不能升华。

㈡溶解度

游离状态—能溶于沸H2O,不溶或难溶冷H2O;可溶MeOH、EtOH、CHCl3和乙醚等溶剂。因含Ar-OH故可溶于碱水中。

成苷—能溶于H2O、OH-/H2O、MeOH、EtOH等;难溶极性小的有机溶剂。

㈢碱水解反应(内酯性质)

香豆素的α-吡喃酮环具有α,β—不饱和内酯性质,在稀碱液中渐渐水解成黄色溶液,生成顺邻羟桂皮酸的盐,顺邻羟桂皮酸不易游离存在,其盐的水溶液一经酸化即闭环恢复为内酯。

 


长时间碱液中放置或UV光照射,顺邻羟桂皮酸可转变为安定的反邻羟桂皮酸,酸化后不再内酯化而可以获得反邻羟桂皮酸。

欲获得顺邻羟桂皮酸的途径:(顺邻羟桂皮酸的衍生物)

1.特殊结构的香豆素:

如C8位取代基的适当位置上有>C=O、>C=C<、环氧等结构者,可与水解新生成的酚羟基起缔合、加成等作用,可阻碍内酯的恢复。

如:

*先进行碱水解,再进行酸化(避免长时间在碱性下形成反邻羟桂皮酸)。

2.醚化:

碱水解的同时加入碘甲烷(MeI)或硫酸二甲酯(Me2SO4)等甲基化试剂使水解生成的酚羟基醚化,阻碍内酯恢复,生成邻甲氧基桂皮酸衍生物。

 


*碱水解反应的易→难:

 


原因:7-OCH3的供电子共轭效应使羰基C难以接受OH-的亲核反应。7-OH在碱液中成盐。

其他酯基的碱水解反应

芳环苄基碳上的酯基极不稳定,碱水解后易生成异构化的醇。

 酸的反应:

1.环合反应:指异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合。

如:apigravin在甲酸处理下,中间体可生成仲和叔阳碳离子,由于稳定性因素,而生成叔阳碳离子,产物为二氢吡喃香豆素。

 


形成环的大小决定于中间体阳碳离子的稳定性:

稳定→ 阳碳离子 > 阳碳离子 >阳碳离子 ←不稳定

再如obliquetin在HBr的处理下,中间体可生成仲和伯阳碳离子,由于稳定性仲大小伯,因而,生成产物为二氢呋喃香豆素。反应如下:

 


应用:环合试验可以决定酚羟基和异戊烯基间的相互位置。

注意:不宜使用浓酸,否则会发生重排反应。

2.醚键开裂:

 


如:东茛菪内酯的烯醇醚

 


3.双键加水反应:

酸接触下可使双键加水。如:黄曲霉素

 

 


㈤C3,C4双键性质和加成反应

呈色反应

1.异羟肟酸铁反应(识别内酯的反应)

酯与羟胺作用可生成异羟肟酸,再与三氯化铁作用即生成红色的异羟肟酸铁。

 

 


2.Gibb反应和Emerson反应:

试剂:Gibb——2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺

   Emerson——氨基安替匹林和铁氰化钾

反应条件——有游离酚羟基,且其对位无取代者——呈阳性

 


Gibb反应:

Emerson 反应:

香豆素的C6位有无取代基,可借水解内酯开环后,生成一个新的酚羟基,再利用Gibb或Emerson反应来加以区别。

 

三、香豆素的分离方法

(一)提取

香豆素在乙醚中溶解度较好,但同时溶出脂溶性杂质亦较多。

(二)分离

提取后可直接利用化合物的溶解性质进行分离

如:香豆素在石油醚中溶解度不大,浓缩时即可析出结晶。

1.酸碱分离法

依据——内酯遇碱能皂化,加酸能恢复的性质。

2.层析方法

    吸附剂——硅胶、中性氧化铝

洗脱剂——已烷和乙醚、已烷和乙酸乙酯等

显色——可观察荧光  

四、香豆素波谱学特征

(一)紫外光谱

UV下显蓝色荧光。

  C7位导入-OH——荧光增强

  -OH醚化后——荧光减弱

  母核上无含氧官能团取代时:

274 nm——苯环

311 nm——a-吡喃酮环

  有含氧取代时:最大吸收向红位移。

(二)红外光谱

   3025~ 3175 cm-1——C-H 伸缩振动

  1700 ~ 1750 cm-1——>C=O伸缩振动

  1500 ~ 1600 cm-1——芳环吸收

  1600 ~ 1650 cm-1——出现1~3个较强峰

(三)1H-NMR

环上质子由于受内酯羰基吸电子共轭效应,因此使:

 


当C3、C4位未取代时:

当C3或C4位取代时:

当C7-OR氧代时:

  由于7-OR氧代后向苯环供电而引起C3-H受屏蔽,导致向高场位移约0.17ppm。

 


当C5、C7二氧代时:

当C7-OR氧代,C8或C6烷基取代时:

 


 ③呋喃香豆素

④吡喃香豆素

(四)13C-NMR

香豆素母核上九个碳原子的化学位移值:

 当-OR取代时:

 连接的碳—— +30 ppm

邻位碳—— -13 ppm

对位碳—— -8 ppm

母核 7-OH香豆素

C7  131.8   向低场移至 161.6   +30.2

C6  124.4   向高场移至 113.3   -11.1

C8  116.4   向高场移至 102.5   -13.9

C10 118.8   向高场移至  111.5   -7.3

 

(五)质谱

香豆素类化合物质谱有如下特点:

1.有强的分子离子峰;

2.基峰是失去CO的苯骈呋喃离子;

3.主要裂解途径是:首先失去CO。

香豆素母核裂解

7-OCH3香豆素裂解

结构分析实例

1.从某植物中得一无色棱状结晶,呈绿色荧光,遇碱呈黄色且荧光增强,mp159-158.5o,分子式C10H8O4,Gibbs反应阳性,可溶于有机溶剂及碱水液,遇酸又可以从水中析出结晶。

   UVλmax nm:241,257,323

 IRνKBrmax cm-1: 3315(OH  ),1685(C=O  ),1597,1500,835

MS m/z: 192(M+),177(M-CH3 ),164( M-CO ),149(M-CO-CH3), 121, 93,65, 51, 39

1H-NMR (CDCl3)δppm: 3.9(3H,s OCH3),6.2(1H,d,J=9.0HzH3)7.8(1H,d,J=9.0Hz,

H4),6.95(1H,d,J=8.0Hz)(H6),7.35(1H,d,J=8.0Hz)(H5),8.95(1H,s,D2O交换,消失)(OH )

13C-NMR (CDCl3)δppm: 161.4( C2 ),111.7,145.4( C9 ),155.4(C7 ),143.2( C8 ),113.4,112.4,149.1(C4),111.4,55.7(OMe )

结构式为 

五、香豆素的生物活性

1.低浓度可刺激植物发芽和生长作用;高浓度则抑制

2.光敏作用——可引起皮肤色素沉着;补骨脂内酯可治白斑病

3.抗菌、抗病毒作用——蛇床子、毛当归根中的奥斯脑(Osthole):抑制乙肝表面抗原;

4.平滑肌松弛作用——茵陈蒿中的滨蒿内酯,具有松弛平滑肌等作用;

5.抗凝血作用

6.肝毒性——有些香豆素对肝有一定的毒性。

 

第三节  木脂素(lignans)

定义:一类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物。

通常指其二聚物,少数为三聚物和四聚物。

早期木脂素的定义:

两分子苯丙素以侧链中b碳原子(8-8’)连结而成的化合物——木脂素。

  非b碳原子相连(如3-3’、8-3’)——新木脂素。

 

 

 


木脂素的一些新类型:

  苯丙素低聚体——三聚体、四聚体等;

  三聚体称为倍半木脂素(sesquilignan)

  四聚体称为二木脂素(dilignan)

  杂木脂素——由一分子苯丙素与黄酮、香豆素等结合而成;

  根据结合分子的不同而命名,如黄酮木脂素(flavonolignan)

 去甲木脂素(norlignan)——这类木脂素的基本母核只有16~17个碳原子。比一般的木脂素少1~2个碳。

组成木脂素的单位有四种:

1.桂皮酸(cinnamic acid)

偶为桂皮醛(cinnamaldehyde)

2.桂皮醇(cinnamyl alcohol)

3.丙烯苯(propenyl benzene)

4.烯丙苯(allyl benzene)

一、结构类型

常见类型如下:

(一)二芳基丁烷类(dibenzylbutanes)

 

 

(二)二芳基丁内酯类(dibenzyltyrolactones)

这是木脂素侧链形成内酯结构的基本类型,还包括单去氢和双去氢化合物。它们是生物体内芳基萘内酯类木脂素的合成前体。

 


(三)芳基萘类(arylnaphthalenes)

有芳基萘、芳基二氢萘和芳基四氢萘(aryltetralins)三种结构。

鬼臼毒素结构见讲义

(四)四氢呋喃类(tetrahydrofurans)

因氧原子连接位置的不同,可形成7-O-7’、7-O-9’和9-O-9’三种四氢呋喃结构。

 

 


(五)双四氢呋喃类(furofurans)

由二个取代四氢呋喃单元形成四氢呋喃骈四氢呋喃结构。

(六)联苯环辛烯类(dibenzocyclooctenes)

 

 

 

 

 

五味子甲素。乙素、丙素等

(七)苯骈呋喃类(benzofurans)

包括苯骈呋喃及其二氢、四氢和六氢衍生物。

 

 


(八)双环辛烷类(bicyclo[3,2,1]octanes)

(九)苯骈二氧六环类

两分子苯丙素通过氧桥连接,形成二氧六环结构。

(十)螺二烯酮类(spirodienones)

(十一)联苯类(biphenylenes)

(十二)倍半木脂素(sesquilignans)和二木脂素(dilignans)

分别由3分子和4分子苯丙素聚合而成。

 

二、理化性质

形态:多呈无色晶形,新木脂素不易结晶

溶解性:游离——亲脂性,难溶水,溶苯、氯仿等

  成苷——水溶性增大

挥发性:多数不挥发,少数有升华性质如去甲二氢愈创木酸

旋光性:大多有光学活性,遇酸易异构化。

如:芝麻脂素为双四氢呋喃类木脂素,2个四氢呋喃环顺式骈环,有2个手性碳,故有4个异构体。

d-芝麻脂素(d-sesamin)——系从麻油的非皂化物中获得,右旋体;

d-表芝麻脂素(d-episesamin)——上者在盐酸乙醇液中加热转化而来,即细辛脂素。

 


l-表芝麻脂素——从细辛根中得到,左旋体;

l-芝麻脂素——由上者在盐酸乙醇液中加热部分转化获得。

 


这是由于呋喃环上的氧原子与苄基相连,易于开环,重复闭环时发生构型变化。

矿酸不仅能使木脂素构型发生变化,改变旋光性质,影响其生物活性,而且还能引起某些木脂素发生碳架重排。

光照也能使木脂素起氧化环合等反应而发生碳架变化。

所以,从化学结构类型来看,木脂素并非一类成分,因此,它们没有共同的特征反应,但有一些非特征性的试剂可用于薄层层析显色,如:

5%磷钼酸乙醇液、30%硫酸乙醇液等。——通用显色剂

三、提取分离

提取:多用乙醇或丙酮等提取后,再用极性较小的溶剂如:乙醚、氯仿等进行萃取。

分离:色谱法、溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶法

四、结构鉴定

(一)化学法

可根据化合物的结构特征,选择有反应特征的化学反应进行结构鉴定。

1.水解反应:

适用于成酯和成苷的木脂素。控制水解条件,可进行选择性水解。如:

 


2.氧化反应

控制氧化反应条件,可以得到对鉴定结构有价值的化合物。主要反应如下:

  高锰酸钾氧化

可将联苯环辛烯类木脂素的母核氧化生成联苯二酸。如:五味子醇甲

荷叶

〔A〕式

 

山荷叶素

〔B〕式

 

3.脱亚甲基反应

具有亚甲二氧基结构的木脂素类,当与间苯三酚、硫酸和醋酸共同加热时,可脱去亚甲基而生成2个羟基。如:

 


(二)光谱法

(1)紫外光谱

芳环为发色团,两个取代芳环是两个孤立的发色团,两者紫外吸收位置相近,吸收强度是两者之和,立体构型对紫外光谱没有影响。

紫外光谱可用于区别芳基四氢萘、芳基二氢萘和芳基萘型木脂素,还可确定芳基二氢萘B环上的双键位置,通过鉴定失水物双键位置,还可确定B环上取代羟基的位置。

  

α-失水苦鬼臼脂素 β-失水苦鬼臼脂素

λmax nm 311  λmax nm 290   

 

γ-失水苦鬼臼脂素  去氢鬼臼毒素

λmax nm 245.5,350  λmax nm 266,263,323,356

目前多用1H-NMR和13医.学全在线C-NMR谱。

根据化合物的:基本骨架——结构类型、碳数、对称性

 取代基——含氧取代基、烷基

  进行结构测定。

1.  氢谱(1H-NMR)氢谱四阐明米脂素结构的主要技术手段。

规律:

芳基萘类米脂素――区别内酯环向上还是向下

处于C环上方正屏蔽

 

C=O负屏蔽

 
   

亚甲二氧基 比较两个OCH3的δ,如△δ<0.2说明亚甲二氧基在A环,而OCH3在C环,△δ>0.2 说明亚甲二氧基在C环,而OCH3在A环。

例:自中国远志中分离得到的中国远志脂酚

IRcm-1:3520,(-OH),1745(-内酯),942(亚甲二氧基),800(1,2,4-取代芳环)

1H-NMR(CD)3COδppm: 

3.78(3H,s)  OCH3,3.89(3H,s)  OCH3 ,3.89-3.78=0.11<0.2,故两个OCH3一定不在A环上,而是处于C环。

5.34(2H,s) –O-CH2-说明内酯环向下

6.05(2H,s) 亚甲二氧基上的氢(-O-CH2-O-),

6.80(1H,s) H-8由于授苯环各向异性屏蔽效应,比H5 在较高磁场,

6.90(3H,m)为C环上的3个芳氢,

7.42(1H,s)为H-5

五、生物活性

1.抗肿瘤作用

2.肝保护和抗氧化作用

3.对中枢神经系统的作用——如:镇静、兴奋作用

4.血小板活化因子拮抗活性

5.抗病毒作用

6.平滑骨解痉作用

7.毒鱼作用

8.杀虫作用

小结

4)香豆素质谱的特征

UV(母核上无含氧基团取代时  274 、 311 nm,有含氧取代时

  最大吸收向红位移 )

IR(1700 ~ 1750 cm-1   >C=O ,1500 ~ 1600 cm-1  芳环吸收)

MS (1.有强的分子离子峰;2.基峰是失去CO的苯骈呋喃离子;3.主要裂解途径是:首先失去CO。)

NMR (C3、C6、C8高场;C4、C5、C7低场,C3-H 6.1-6.4,d,J=9.5Hz,C4-H 7.5-8.3 d, J=9.5Hz)

香豆素的结构解析

木脂素

  1) 定义及其主要结构类型

  2) 理化性质--物理、氧化、异构化

  3) 结构鉴定

UV 紫外光谱可用于区别芳基四氢萘、芳基二氢萘和芳基萘型木脂素,还可确定芳基二氢萘B环上的双键位置 ,

NMR:区别内酯环向上还是向下

判定甲氧基与亚甲二氧基的位置

比较两个OCH3的δ,如△δ<0.2说明亚甲二氧基在A环,而OCH3在C环,△δ>0.2 说明亚甲二氧基在C环,而OCH3在A环。

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