第十五章 细胞信息转导
外界环境变化时
* 单细胞生物 —— 直接作出反应
* 多细胞生物 —— 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。
人体细胞之间的信息传递可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能。
信息物质：具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。细胞间的信息传递是跨膜的信号转导。
信号转导步骤：特定的细胞释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性结合→受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应。人体的信息物质和受体种类繁多，细胞内的信息传递形成一个网络系统，故细胞的信息传递极其复杂。
第一节 信息物质
一、细胞间信息物质
1、定义：凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。
2、化学本质
1)蛋白质和肽类：如生长因子、胰岛素等；
素、多巴胺等。
3)类固醇激素：如糖皮质激素、性激素等；
4)脂酸衍生物：如前列腺素；
5)其他小分子一氧化氮等
3、根据信息物质的特点及其作用方式将细胞间信息物质分为
1)神经递质 又称突触分泌信号。由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，其作用时间较短。
2)激素 又称内分泌信号。由特殊分化的内分泌细胞释放，如胰岛素、甲状腺素和肾上腺素等，它们通过血液循环到达靶细胞，大多数对靶细胞的作用时间较长。 ’
3)局部化学介质 又称旁分泌信号。体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质，如生长因子、细胞生长抑素、一氧化氮和前列腺素等。此类信息物质的特点是不进入血循环，而是通过扩散作用到达附近的靶细胞。除生长因子外，它们的作用时间较短。
4)气体信号 NO（一氧化氮)是一种结构简单、半衰期短、化学性质活泼的气体信号分子。
5)有一些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号，如一些癌蛋白。而有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。
二、细胞内信息物质
1、定义：在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。
2、化学性质
1)1)无机离子，如Ca2+；
2)2)脂类衍生物，如二脂酰甘油(DAG)、N—脂酰鞘氨醇(Cer)；
3)3)糖类衍生物，如三磷酸肌醇(IP3)；
4)4)核苷酸，如c AMP、cGMP；信号蛋白分子——多数为癌基因的产物，如Ras和底物酶。
5)5)底物酶主要为酪氨酸或丝／苏氨酸蛋白激酶，但它们本身又是其他酶的底物，如JAK、Raf等。
通常将Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。
负责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录，因此又称为DNA结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。
第二节 受 体
受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。
配体：能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体。细胞间信息物质就是一类最常见的配体。
一、受体的分类、一般结构及功能
〔一〕膜受体
1．环状受体：即配体依赖性离子通道。它们主要受神经递质等信息物质调节。当
神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。这类受体主要在神经冲动的快速传递中起作用。
2．G蛋白偶联受体(CPCRs)：又称七个跨膜螺旋受体。CPCRs是研究得最为广泛和透彻的一类受体。它们组成不同功能的超大家族。目前已知的GPCR已多达1000多种，而且数量还在增加。
该类受体对多种激素和神经递质作出应答。配体包括生物胺、感觉刺激(如光和气味等)、脂类衍生物、肽类等。
GRCP由一条肽链组成，其N端在细胞外侧，C端形成细胞内的尾巴，中段形成七个跨膜的α螺旋结构和主个细胞外环与三个细胞内环。每个d螺旋结构分6U由20-25个疏水氨基酸组成。受体的疏水螺旋区的一级结构是高度同源的，亲水环的一级结构有较大的变异。这类受体的特点是其胞内的第二和第三个环能与鸟苷酸结合蛋白(guanylatebindingprotein，G蛋白)相偶联。
GPCR是糖蛋白，不同的受体有不同的糖基化模式，它们经常发生在受体的N端。GPCR有一些保守的半胱氨酸残基，其中一些半胱氨酸对维持受体的结构起到关键作用。在胞外的第二和第三环有两个高度保守的半胱氨酸残基，参与形成连接第二和第三环的二硫键，维持蛋白质胞外结构域的正确构象。许多GPCR的C—末端也存在一个高度保守的Cys残基。在α-AR（肾上腺素能α受体)、β—AR(肾上腺素能β受体)和视紫质受体，此Cys残基是被棕榈酰化的，使受体的胞内部分锚定于质膜，从而稳定受体胞内部分的三级结构。
受体通过不同的C蛋白而影响腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)或磷脂酶C(1ipaseC)
等的活性，再引起细胞内产生第二信使。这类受体的信息传递可归纳为：激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应。此类受体分布极广，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。
G蛋白是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三个亚基组成。它们是α亚基(45kD)、β亚基（35KD)和γ亚基（7KD)。G蛋白有两种构象，一种以αβγ三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是α亚基与GTP结合并导致βγ二聚体的脱落，此型为活化型。
G蛋白有许多种。常见的有激动型G蛋白、抑制型G蛋白和磷脂酶C型G蛋白。不同的G蛋白能特异地将受体和与之相适应的效应酶偶联起来。各种G蛋白的α—亚基均有一个可被霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP—核糖基化的修饰部位。这两种细菌毒素能改变G蛋白的功能，霍乱毒素能激活GS而激活AC；百日咳毒素则能激活Gi而抑制AC。
3．单个跨膜α螺旋受体：单个跨膜a螺旋受体 这类受体主要有酪氨酸蛋白激酶受体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型。前者为催化型受体(如胰岛素受体和表皮生长因子受体等)，它们与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化；后者(如生长激素受体、干扰素受体)与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性。这类受体全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构。催化型受体跨膜区由22—26个氨基酸残基构成一个α螺旋，高度疏水。细胞外区一般有500—850个氨基酸残基，有的含与免疫球蛋白(Ig)同源的结构，有的富含半胱氨酸区段，该区为配体结合部位。细胞内为近膜区和功能区。酪氨酸蛋白激酶功能区位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。能与这类受体结合的配体主要有细胞因子(如白介素)、生长因子和胰岛素等。
该类受体的下游分子常含有SH2结构域(该结构域与原癌基因三scr编码的2结构域同源)、SH3结构域和PH结构域等。SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合；SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合；PH能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合，此外，PH结构域还能与带电的磷脂结合。由此可见，这些结构域能与其他蛋白质发生蛋白质—蛋白质相互作用，参与细胞间的信息转导。
单个跨膜d螺旋受体还包括转化生长因子β受体。TGFβ虽属于细胞因子家属，但近年来发现，TGFβ家族成员通过受体的Ser/Thr(丝氨酸／苏氨酸)蛋白激酶转导信息。TGFβ受体家族被分成两个亚家族—I型受体，TβR—I和Ⅱ型受体，TβR-Ⅱ。TβR—I亚家族的氨基酸序列，特别在激酶结构域具高度相似性，而TβR—Ⅱ亚家族的序列相似性较低。TβR-I和邛TβR—Ⅱ是糖蛋白，胞外部分相对较短(约为150个氨基酸)，含有决定该区域折叠的10个或更多的半胱氨酸。在跨膜序列附近，三个半胱氨酸特征性地成簇排列。其他半胱氨酸的空间位置多变，但I型受体比Ⅱ型受体保守。
TβR -I和TβR -Ⅱ的激酶结构域具有丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶的规范序列。TβR—Ⅱ能进行自身磷酸化和磷酸化TβR—I的丝氨酸和苏氨酸残基。
紧接TβR—I激酶结构域的N端，有一个由30个氨基酸残基组成的高度保守的GS结构域。此区域具特征性的SGSGSG序列。经配体诱导，TβR -Ⅱ的激酶能将TYSGSGSG序列中的苏氨酸和丝氨酸磷酸化，从而使受体具有了信息转导的活性。TβR-I的GS结构域是控制TβR -I激酶活性和与底物相互作用的关键区域。
具生物活性的TGF-β和相关因子通过疏水键或亚基间的二硫键形成二聚体，每个单体有3个二硫键，它们相互互锁形成半胱氨酸结。
4．具有鸟苷酸环化酶(Guanylatecyclase，GC)活性的受体：该类受体分为膜受体和可溶性受体。膜受体的配体包括心钠素(arrionatriureticpeptide，ANP)和鸟苷蛋白。可溶性的鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase，GC-S)的配体为NO和CO。
膜受体由同源的三聚体或四聚体组成。每一条亚基包括N末端的胞外受体结构域、跨膜区域、膜内的蛋白激酶样结构域和C-末端的鸟苷酸环化酶催化结构域。www.med126.com单个跨膜结构域和胞内近膜区为一长度为37个氨基酸残基的片段。蛋白激酶样结构域无激酶活性，目前尚不知它的功能。每条亚基通过胞外受体结构域间的氢键连接成三聚体或四聚体。GC是一个高度磷酸化的酶。受体与配基结合后，GC的活性大为提高。随后迅速去磷酸化使GC活性复原。
胞液可溶性受体是由α、β两个亚基组成的杂二聚体，分子量分别为76kDa和80kDa。
每个亚基具有一个鸟苷酸环化酶催化结构域和血红素结合结构域。当杂二聚体解聚后，酶活性丧失。酶活性依赖Mn2+。
在脑、肺、肝及肾等组织中大部分具鸟苷酸环化酶活性的受体是胞液可溶性受体，而在心血管组织细胞、小肠、精子及视网膜杆状细胞则大多数为膜结合型受体。
(二)胞内受体
胞内受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与此型受体结住院医师合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。
胞内受体通常为400—1000个氨基酸残基组成的单体蛋白质，包括四个区域
1．1．高度可变区：位于N末端，含25—603个氨基酸残基，具转录激活作用。多数受体的这一区域还是抗体结合部位。
2．2．DNA结合区：有66—68个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构，它能顺DNA螺旋旋转并与之结合。
3．铰链区：为一短序列，可能有转录因子相互作用和触发受体向核内移动的功能。 4．激素结合区：位于C末端，其作用包括①与配体结合，该区域的某些氨基酸残基参与受体和配体的高亲和力的特异性结合；②与热休克蛋白结合，受体与配体结合前，一分子受体、两分子热休克蛋白(Hsp90)及其他分子伴侣组成寡聚体。当受体与配体结合后，受体的构象发生改变使Hsp90脱落；③具有核定位信号，该部位有NLS相似的氨基酸序列，但该核定位具激素依赖性；④使受体二聚化；⑤激活转录，该区域还是与其他转录共激活因子相互作用的部位。
二、受体作用的特点
受体与配体的结合有以下特点：
1. 高度专一性 受体选择性地与特定配体结合，这种选择性是由分子的几何形状决定的。受体与配体的结合通过反应基团的定位和分子构象的相互契合来实现。
2. 高度亲和力 无论是膜受体还是胞内受体，它们与配体间的亲和力都极强。
3．可饱和性 增加配体浓度，可使受体饱和。
4．可逆性 受体与配体以非共价键结合，当生物效应发生后，配体即与受体解离。受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。
5．特定的作用模式 受体在细胞内的分布，从数量到种类，均有组织特异性，并以现特定的作用模式，提示某类受体与配体结合后能引起某种特定的生理效应。
三、受体活性的调节
许多因素可以影响细胞的受体数目和(或)受体对配体的亲和力。若受体的数目减少和(或)对配体的结合力降低与失敏，称之为受体下调，反之则称为受体上调。受体活性调节的常见机制有
1．磷酸化和脱磷酸化作用
2．膜磷脂代谢的影响
3．酶促水解作用
4．G蛋白的调节
