第八章 粘附分子(Adhesion molecules,AM)
概念---- 是由细胞产生的、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间/细胞与介质间相互接触或结合的一类分子。成分是糖蛋白或糖脂,以配体-受体形式发挥作用,参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、生长和分化、炎症、血栓形成、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理及病理过程。
粘附分子作用的共同特点:
1、与配体的结合多为可逆性的,并非高度特异性。
2、几乎无多态性,同一种属不同个体的AM基本相同。
3、同一细胞表面可表达多种AM。
4、同一AM在不同细胞表面可发挥不同的作用,不同的AM可以发挥相同的生物学功能。
5、AM在发挥粘附作用的同时启动信号传导,这两种生物学效应均与AM的密度及AM和配体的亲和力有关。
可溶性粘附分子:存在于血清中的AM,分子量较膜型小,但 具有AM的一般活性,参与对粘附作用的调节,并可作为疾病监测及预后 判定的指标。
来源:1、膜表面AM经内吞作用进入胞内,在酶的作用下脱落进入体液。
2、粘附分子mRNA具有不同的剪接方式。
第一节
根据结构可将CAM分为四类:
1、粘合素家族(整合素,integrin family)
2、免疫球蛋白超家族(IGSF)
3、选择凝集素家族(selectin family )
4、钙离子依赖的细胞粘附素家族(Cadherin)
一、粘合素(整合素)超家族
介导细胞与细胞外基质的粘附,还介导白细胞与血管内皮细胞的粘附。
1、基本结构:
都是由α、 β两条链(亚单位)组成的异源二聚体,它们均为I型穿膜蛋白,氨基酸组成及结构上具有相似性及同源性。分胞外区、胞浆区、穿膜区三部分。
2、组成:
已知有14种α亚单位、8种β亚单位。它们的组合并非随机,多数α亚单位只能与一种β亚单位组合,而大部分β亚单位则能与多种α亚单位组合。因此按β亚单位,可将粘合素家族分8个组,即同一组中β亚单位相同而α亚单位不同。
β1组:VLA组, β2组:白细胞粘附受体组 β3组:血小板粘附受体组, β4组, β5组, β6组, β7组, β8组
3、粘合素分子的分布:
1)分布广泛,多数粘合素表达于多种组织细胞。
2)多数细胞可同时表达2-10种不同的粘合素分子。
3)不同类型的细胞表达的粘合素分子的种类是不同的,即表达有明显的细胞类型特异性。如β2组CAM表达在白细胞,而β3组表达在血小板。
4、粘合素识别的配体:
1)它所识别的只是配体分子中的几个氨基酸组成的 短肽序列。
2)同一短肽序列可以存在于几种不同的配体中,所以每一种粘合素分子可能有几种细胞外间质成分作为配体。
3)一种细胞外间质可能有几种不同的短肽序列,故每一配体也可被几种不同的粘合素分子所识别。
5、几种重要的粘附素:
1)迟现抗原组( β 1组, CD29, VLA--- Very Late Appearing Antigen)由于最早发现的VLA1、2用抗原或凝集素活化淋巴细胞后数周才出现而命名。表达在几乎所有的白细胞。在记忆T细胞上的表达高于未致敏T细胞。CD29胞质区与细胞骨架结合导致T细胞的活化。
2)淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1, β2组):
是重要的细胞间粘附分子,配体为ICAM-1 (细胞间粘附分子)。对白细胞与内皮细胞的粘附起关键的作用,还参与CTL细胞对靶细胞的应答以及T细胞依赖的抗体应答。
3)CR3(Mac-1, CD18, β2组):补体受体。可通过与iC3b结合调理吞噬,对单核细胞及中性粒细胞迁移到炎症部位起重要作用。
二、免疫球蛋白超家族(IgSF)
免疫系统、神经系统和其他生物系统中,许多参与抗原识别和细胞相互作用的分子,具有1个或多个Ig V或C样结构域,即IgSF。编码IgSF的 基因可能来源于同一祖先基因进化而来。IgSF的配体多为IgSF分子或整合素家族成员。
IgSF粘附分子的种类、分布和识别受体
IgSF粘附分子 分布 识别受体
LFA-2(CD2) T \NK细胞、胸腺细胞LFA-3(IgSF)
LFA-3(CD58) 广泛LFA-2(IgSF)
ICAM-1(CD54) 广泛 LFA-1(整合素)
ICAM-2(CD102)内皮细胞、T、B细胞 LFA-1(整合素)
ICAM-3(CD50) 白细胞 LFA-1(整合素)
CD4 Th亚群 MHC-II (IgSF)
CD8 CTL亚群MHC-I (IgSF)
MHC-II B、T细胞、活化的内皮细胞、CD4 (IgSF)
巨噬细胞、DC
MHC-I 广泛 CD8(IgSF)
CD28 T细胞、活化B细胞 B7-1 (IgSF)
B7-1 (CD80) 活化B细胞、活化单核细胞CD28 (IgSF)
1、ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1,细胞间粘附分子1)
是最早发现IgSF成员,相继又有ICAM-2、ICAM-3,三者都是以LFA-1作为配体。但它们在分布上相差较远。
结构:ICAM-1分子为单链跨膜糖蛋白,在不同的细胞上ICAM-1所含的糖基不同,膜外区有五个Ig样结构域,用D1-5表示,在D2、3之间,富含脯氨酸,类似 于Ig的铰链区。D1、2结构域是结合LFA-1的部医学全.在线www.lindalemus.com位。
影响因素:许多因素可以上调细胞膜上ICAM-1的表达,比如IL-1、TNF、IFN、LPS及其他炎症介质。
作用:1、 ICAM-1:
1)参与白细胞穿越毛细血管到炎症部位过程。
2)增强APC与T细胞的作用,作为协同刺激分子参与T细胞的活化。
ICAM-2在淋巴再循环中发挥作用。ICAM-3介导白细胞、T细胞与APC之间的粘附,参与T细胞与DC的作用,促T细胞早期活化、增殖。
2、VCAM-1(血管细胞粘附分子):
CD106,又称诱导性CAM,即在IL-1、IL-4、TNF等的诱导下在血管内皮细胞上表达,还可表达在DC、巨噬细胞等其他细胞。其配体是分布在白细胞表面的VLA-4。
结构:7个IgSF结构域
作用:1)参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸/碱性粒细胞穿越血管壁到达炎症部位的过程 。
2)非血管内皮细胞表达的VCAM-1参与了多种细胞的相互作用,T细胞的协同刺激。
三、选择素家族(Selectin
1、 Selectin分子的基本结构:
各成员胞外部分有较高的同源性,结构类似,均由三种结构域构成:
1)C型外源凝集素结构域(CL):外侧氨基端,约120个氨基酸残基组成,呈Ca离子依赖性,可以结合碳水 化合物,是结合配基的部位。
2)表皮生长因子样结构域(EGF):紧邻CL结构域,约35个氨基酸残基,对维持Selectin分子的结构是必须的。
3)补体结合蛋白重复序列(CCP):位于近膜部分,约60个氨基酸残基构成,与补体结合受体结构同源。
各种Selectin分子的穿膜区和胞浆区没有同源性,胞浆区与细胞骨架相连,去除胞浆区的Selectin即失去介导细胞间粘附的特性。
2www.lindalemus.com/job/、Selectin家族的组成:
有三个成员: L- Selectin(CD62L) P-Selectin(CD62P) E -Selectin(CD62E)
L、P、E分别代表这三种选择素最初分离的细胞,分别是白细胞(Leukocyte)、血小板(Platelet)、血管内皮细胞(Endothelium)。
3、选择素分子的配体:
迄今为止发现的Selectin分子配体都是具有唾液酸化的路易斯寡糖(Sialyl-Lewis)或类似的结构分子。一种寡糖分子可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上,并分布于多种细胞表面,因此Selectin的配体在体内分布很广泛。如,白细胞、血管内皮细胞、肿瘤细胞及血清中某些糖蛋白分子上都存在Selectin可以识别的寡糖基团。Selectin对寡糖基团的识别是相对特异性,对相似的基团也可结合,只是亲和力低。
选择素的成员、分布、配体和功能