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4 讨论
最近的研究显示，辛伐他汀可防治糖尿病视网膜病变的发生，辛伐他汀治疗2周，糖尿病大鼠视网膜组织细胞间粘附分子-1和VEGF表达的减少，白细胞聚集和血管渗透性显着改善，但辛伐他汀下调VEGF机制不明。
我们的研究结果显示，高糖既可诱导BREC VEGF表达增加，也可上调Ang-2表达，与之相伴随的是PARP活性增强；PARP的激活至少部分调节了VEGF和Ang-2表达，因为PARP抑制剂PJ-34可抑制高糖对VEGF和Ang-2表达的上调作用。本研究结果还显示，ROS清除剂NAC可防治高糖对PARP的激活，意味着ROS是PARP的上游分子。而ROS的生成可能又受到线粒体呼吸链和NADPH氧化酶通路的调节：因为线粒体膜电位水平与ROS生成呈正相关；NADPH氧化酶抑制剂DPI可显着抑制高糖诱导的ROS生成。
本研究还发现，辛伐他汀可显着抑制NADPH氧化酶激活，降低线粒体膜电位，减少ROS生成。通过对ROS生成的抑制，辛伐他汀可防止高糖诱导的PARP激活，从而导致VEGF和Ang-2表达下调。
血管生成素家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4 ,其蛋白均由3部分组成,即疏水性分泌信号肽、N端富含α螺旋的卷曲结构域和C端纤维蛋白原样结构域，其中α螺旋区与Ang多聚物的形成有关,而纤维蛋白样结构域具有高度的保守性,参与调节Ang与受体结合的活性。Tie-2为目前已知的Ang的唯一受体,具有酪氨酸激酶活性，Ang-2通过与Tie-2受体结合发挥其广泛的生物学作用，如诱导周细胞与内皮细胞失连接，导致周细胞丢失，增加血管通透性等。有关Ang-2对血管生成的影响，有研究结果显示，这与局部微环境有关,当VEGF存在时,Ang-2可拮抗Ang-1促血管结构稳定的作用,消除血管基底膜和管周细胞对血管形成的限制,并增加内皮细胞对VEGF的敏感性,有利于血管出芽、生长；当VEGF缺乏时, Ang-2抑制Ang-1作用,有利于血管的消退。在糖尿病视网膜病变发病中，局部Ang-2和VEGF表达上调,促进了其新生血管生成和周细胞丧失 。本研究发现，高糖可诱导BREC VEGF和Ang-2蛋白表达显着升高。
关于PARP，已有研究显示，PARP存在于所有哺乳动物细胞及大部分真核生物细胞中，主要有3 个功能区域,即Ｎ末端的DNA 结合域(42kD),Ｃ末端的催化域(55 kD)和位于酶蛋白中间的自身修饰域(16kD)。环境刺激、ROS和基因毒性介质等所引起的DNA链的缺口或断裂均可引起PARP活化。PARP 在机体中的作用有赖于DNA的损伤程度，少量的DNA损伤引起的PARP适度活化时,通过裂解底物NAD+生成烟酰胺和ADP-核糖,并继续催化后者形成ADP-核糖均聚体PAR，引起包括PARP自身在内的多种蛋白酶发生多聚(ADP-核糖)基化, 在机体许多生理过程中如染色质解聚、DNA复制、DNA修复、基因表达、细胞分化和凋亡等中起重要作用；但大量DNA 损伤时PARP过度活化,可引起多种致病因子表达上调，导致高糖诱导的血管内皮细胞的损害。
总之，本研究发现，高糖可诱导细胞线粒体源性和NADPH氧化酶源性ROS生成增加，使得PARP活性增强，导致VEGF和Ang-2表达上调。辛伐他汀可抑制线粒体呼吸链和NADPH氧化酶，通过ROS/PARP通路，下调高糖孵育的BREC VEGF和Ang-2表达。高血脂是DR发生发展的一个危险因素，由于辛伐他汀不仅有降血脂作用，而且还具有对ROS通路的抑制作用，因此，对于DR患者无论伴还是不伴有高血脂，应用他汀类药物均可获得其独特的保护作用，他汀类可能有潜在的临床应用前景。
