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近年的研究发现温度敏感神经元和不敏感神经元之间还存在着形态学的差异[2]。温度敏感神经元由于接受来自外周传入的温度信息,其神经元轴突走向垂直于第三脑室,向外周延伸;而温度不敏感神经元不接受外周传入的温度信息,其神经元轴突走向平行于第三脑室。温度敏感神经元的形态学特征也是分型的重要依据。
2 POAH神经元的电生理特性
Wagner等[3]对POAH神经元固有放电特征进行观察发现:(1)70%的POAH神经元存在超极化激活的阳离子电流(hyperpolarizationactivated cation current,Ih),而这一电流在POAH自发放电神经元中的比率高达87%.Ih电流是在给超级化电压时神经元产生的一种缓慢的门控内向整合阳离子电流,可以被非选择性超极化激活环核苷酸门控阳离子通道阻断剂氯化铯(CsCl)所阻断。Ih电流能使膜电位进一步超级化,是起搏电位形成的基础[46],也参与决定神经元的静息膜特性。(2)51%的POAH神经元表现出和一种瞬时的内向电流(transient inward current,IT)相关的低阈值峰(lowthreshold spike,LTS),这一电流在POAH自发放电神经元中的比率也高达87%.IT电流是一种快速激活并失活的Ca2+电流,它的激活阈值低,激活常数不同于其它的Ca2+电流,可以为T型钙离子通道阻断剂NiCl2阻断。(3)多数的POAH神经元表现出动作电位之后的后超极化(after hyperpolarization,AHP),但是放电的神经元比不放电的神经元表现的AHP更多。AHP由Ca2+依赖的K+电流介导,是一种小电导。通常认为AHP参与决定动作电位的峰频率适应性(spike frequency adaptation),可能与调节POAH神经元的放电频率有关。有研究指出Ih电流对于AHP的产生具有重要意义。(4)在29%的POAH神经元观察到一种快速激活并失活的电流(rapidly activating and inactivating current,IA),这和此区温度敏感神经元的比例非常接近。IA电流是一种瞬时的外向电流,由电压依赖性延迟整流钾通道(voltagedependent delayed rectifier potassium channels)介导,是下一个动作电位之前的前电位(prepotential)形成的电流基础。
一种超级化的刺激可以激活Ih电流,引起内向电流或是去极化的时间依赖性的整流(time dependent rectification,TDR),使膜电位朝着IT电流激活的阈值移动,从而导致瞬时的内向电流和LTS,并进一步去极化膜电位激活电压门控Na+通道,引起一个动作电位的爆发。在每一个动作电位及AHP之后,膜电位去极化激活IA电流,终止进一步的去极化,稳定神经元的静息电位。当IA电流被失活,膜电位逐渐去极化直到达到阈值,形成下一个动作电位医.学.全.在.线www.lindalemus.com。
3 POAH神经元温度敏感性的离子通道机制
3.1 双孔钾通道
双孔钾通道(two pore domain potassium,K2P),包括TREK、TRAAK、TASK等成员,是生理状态下背景钾离子电导的离子通道基础[79],参与形成并维持神经元的静息膜电位,调节细胞对外界理化刺激的兴奋性。K2P钾通道家族成员对温度改变具有敏感性,其中TREK1、TREK2和TRAAK在接近37 ℃时活性最大,随温度下降活性降低。特别是TREK1通道可能是一种冷感受器,在生理温度下通道开放,神经元处于超极化静息状态;当温度下降时通道关闭引起神经元去极化,传递冷信息。最近Boulant等[10]建造了HodgkinHuxley like模型,这一模型研究提示K2P钾通道不同的表达水平能够决定神经元的温度敏感类型,特别是在POAH区高表达的TASK1通道,可能和TREK1、TRAAK通道一起参与决定POAH神经元的不同温度敏感性,即高表达的K2P钾通道或是TREK1/TRAAK与TASK1 通道表达的高比值会使神经元处于更高的超极化状态,从而使神经元的温度敏感性更低。这就提示了一种可能:温度敏感神经元可能低表达或者不表达TRAAK和TASK,而温度不敏感神经元则高表达TRAAK和TASK.
3.2 超级化激活的环核苷酸门控通道
超级化激活的环核苷酸门控(hyperpolarizationactivated cyclic nucleotidegated,HCN)通道是Ih电流产生的离子通道基础。它首先在心脏的窦房结细胞被鉴定出来,随后在外周以及中枢神经元相继被发现。在起搏细胞,Ih电流引起细胞自动去极化产生节律性的活动;而在非起搏细胞,Ih电流参与决定神经元的静息膜特性,限制超级化或是去极化反应的程度,并且调节突触信号传递。Magee等的研究观察到HCN通道产生的Ih电流具有温度敏感性:Ih电流激活以及失活的速度和温度成正相关。温度越高,Ih电流激活和失活越快;温度越低,激活和失活越慢。因此可能是温度对HCN通道开启或是关闭速率的影响,导致了Ih电流激活和失活的速度的改变,从而影响了神经元的放电频率,决定了神经元的温敏类型。此外,Boulant等建造的HodgkinHuxley like模型也提示HCN离子通道的不同表达水平参与决定神经元不同的温度敏感类型,增加HCN通道的表达将增加神经元的放电频率和温度敏感性[10]。他们在后续的电生理研究中证实了这一模型的预测[11],并且认为cGMP可能就是通过激活Ih电流以及外向的钾离子电流改变POAH神经元的温度敏感性,参与体温调节[12]。
