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大量Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果表明使用rHuEPO联合GM－CSF与G2CSF有明显协同作用,对MDS有更好的治疗效果。Hellstrom2Lindberg等发现,在应用Epo治疗4～6周无效的患者,加用G2CSF1μg/(kg·d),有效率可升至40%～60%,特别在血清EPO水平<500U/L及FAB－RAS患者效果更好。Econcomopoulos等研究发现,使用Epo联合GM－CSF治疗有效率为52%。已有证据表明,G－CSF或GM－CSF与Epo联合在血清Epo水平<500μ/L及FAB－RAS患者中应用能明显增加红系祖细胞的反应率。rHuE－PO引发MDS患者血液学缓解是否归因于其对残留正常造血功能刺激,还是正常克隆分化的结果,是目前rHuEPO作用机制研究的一个热点。近期Rigolin等发现G－CSF和rHuEPO联合应用可增加正常CD34+细胞数,提示rHuE－PO和G－CSF可能是通过作用于残留正常祖细胞发挥作用。2005年Jadersten在Blood杂志上发表了EPO联合G－CSF治疗的长期疗效结果,研究对象为129例北欧治疗组和IPSS分组的未接受治疗的MDS患者,研究结果显示获得缓解的中位数时间为23个月,在第29个月患者的血红蛋白都恢复正常。其中有20例患者的缓解持续时间达到10年,其中仅有1例患者在获得缓解后的第2年进展为AML。研究结果证实了低缓解率的MDS患者预后较差,而且向AML转化的概率更高。
α达泊汀(Darbepoetin－alfa)是一种新研制的长效EPO类似物,其生物半寿期为标准Epo的3倍,具有用量少,作用时间长等优点。此药物的研究已经通过了Ⅱ期临床试验,研究结果显示在低危MDS患者中,α达泊汀的红系缓解率为60%,而EPO为40%,α达泊汀总缓解率可能与EPO持平或高于EPO。
四、免疫抑制剂治疗
对于HLA－DR15阳性、骨髓增生减低、染色体核型异常、IPSS低危组、存在有PNH克隆与红细胞输注时间<2年的MDS患者,可采用免疫抑制剂治疗。
1.抗胸腺细胞球蛋白(ATG)与抗淋巴细胞球蛋白(ALG) ATG和ALG为一种针对淋巴细胞的特异性的混合抗体,可针对抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25和HLA－DR,对淋巴细胞有直接杀伤作用,同时可抑制IL－2和IFN－γ生成及降低IL－2受体表达,诱导FAS介导的T细胞凋亡。ATG和ALG还可促进外周血单个核细胞分泌GM－CSF和IL－5,并可与骨髓造血前体细胞结合,促进酪氨酸激酶信号传递,有一定直接和间接促进造血作用。Molldrem等研究发现,在61例(RA37例,RAEB14例,RAS10例)对红细胞或血小板依赖的MDS患者中,应用ATG40mg/(kg·d)持续4d,21例(34%)在治疗后8个月内(中位期75d)可脱离输注治疗,不输注红细胞患者占有效患者的76%。41例严重血小板减少患者有23例(56%)血小板升至>25×10^9/L,跟踪39例患者,中位存活期为34个月。2003年和2004年两项小规模的Ⅱ期临床研究结果表明:在FAB－RA组中,使用ATG的缓解率有30%,而在RARS与RAEB组中仅一小部分患者有缓解作用。然而最近又有一项Ⅱ期临床研究提出了相反观点,使用ATG获得短暂缓解的患者,其生存时间与无缓解的患者相比,并无任何区别,并且所有受试的患者,包括2例获得缓解的患者,其中有20%在1年内进展为AML。目前ATG推荐治疗对象为年龄较轻(<60岁)、依赖性红细胞输注时间短、HLA-DR15+、出现扩展性PNH克隆的MDS患者。
2.环孢素A(CsA) CsA可阻止T细胞激活及TNF、IFN－γ、Fas等细胞因子介导的细胞凋亡,且CsA对病程进展无促进作用。1998年Jonasova首先报道了标准剂量的CsA对MDS的治疗作用,研究结果为使用标准剂量的CsA系统治疗16例RA和1例RAEB5～13个月,14例的血液学状况得到改善,缓解时间大多出现在第3个月。在CsA治疗前,依赖红细胞输注的12例患者均在治疗后消除,并有不同程度的白细胞和血小板升高。2002年北京协和医院与北京人民医院、301医院、中日友好医院合作完成多中心CsA治疗MDS患者疗效研究。32例MDS患者中RA/RAS有25例,应用CsA治疗后按照IWG标准评价疗效,自然病程改善4例,其中CR1例、PR3例;血液学改善12例,其中显效6例,微效6例,总有效率16/25(64%)。与国外报告相似,同时本组报告还观察了生存期,证明CsA有效患者与无效患者相比,生存期明显延长。且CsA治疗MDS患者疗效与骨髓增生程度无关,CsA具有抑制MDS向AML进展的作用。CsA对于RA治疗效果良好,虽然效果略逊于ATG,但不良反应较ATG和ALG低,是目前应用较为广泛治疗MDS的免疫抑制方法。ATG或ALG+CsA联合治疗,可提高疗效至70%医.学全.在.线网站www.lindalemus.com。
五、免疫调节治疗
MDS发病过程中骨髓基质新生血管生成增加,因而抑制新生血管形成可使MDS和白血病细胞增生减低。
