除抗肿瘤血管生成的活性以外,反应停还可通过抑制TNF-α 的合成、抑制细胞DNA 的合成和下调核因子和凋亡抑制蛋白的表达等,促使肿瘤细胞凋亡,直接发挥抗肿瘤的作用。此外,反应停有较强的免疫调节活性,并通过此特性发挥间接的抗肿瘤作用。
3 反应停在肿瘤中的应用
反应停对不同肿瘤有不同的敏感性。对血液系统恶性肿瘤如多发性骨髓瘤有较高的抗肿瘤活性,且在一定的使用剂量范围内安全、疗效确切。对于实体性肿瘤则以肾细胞癌患者疗效最好,其次是Kaposi's 肉瘤、肾癌和前列腺癌,对于头颈部恶性肿瘤、乳腺癌和卵巢癌活性较低。
3.1 多发性骨髓瘤
自1999 年首次报道反应停能诱导30%的难治性骨髓瘤患者部分或全部缓解以来,随后的报道也证实了这一结果,且具有剂量效应关系。但由于其严重的副作用与年龄和剂量相关,近半数的患者较难达到最大剂量。也有报道认为较低剂量治疗也能达到相同的疗效,在英国进行的一项Ⅱ期治疗试验中,对给予5 个不同反应停的维持治疗剂量与疗效的关系进行研究,结果表明,200 mg·d -1 的维持剂量疗效最佳,且毒性相对较低。但迄今为止,反应停治疗多发性骨髓瘤的最佳剂量尚待进一步明确医.学全.在.线www.lindalemus.com。
反应停单独治疗进展期骨髓瘤的疗效以及体外实验中联合地塞米松治疗的协同作用为两者联合治疗多发性骨髓瘤提供了理论依据。在一项Ⅲ期临床试验中,反应停联合地塞米松与单用地塞米松治疗多发性骨髓瘤,缓解率分别为63%和41%,有显著的统计学差异。联合治疗方案除了能提高难治性骨髓瘤患者部分或全部缓解率以外,地塞米松还可使反应停治疗后起效的平均时间减少到1 个月甚至更少,且能降低反应停每日的使用剂量,从而减少与反应停相关的副作用。反应停和地塞米松还可联合化疗药如环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素和顺铂治疗复发性、难治性骨髓瘤,至少有2/3 的患者有效,并且平均生存时间延长至18个月,然而发生深静脉血栓症的风险较之单独应用反应停有所增加。Zervas 等以反应停200 mg·d -1 加长春新碱、地塞米松和阿霉素联合治疗骨髓瘤,74%的患者有效,其中10%的患者完全缓解。Palumbo 等以100 mg·d -1 的反应停联合苯丙酸氮芥和强的松治疗复发性、难治性骨髓瘤,有效率可达90%,其中22%完全缓解,深静脉血栓症的发生率为20%。目前反应停已单独或联合其他药物用于治疗复发性难治性骨髓瘤,但是目前仍未正式批准用于治疗潜伏期或无症状型骨髓瘤。
3.2 肾细胞癌
肾细胞癌是高度血管化的恶性肿瘤,化疗效果不理想,易产生耐药。由于反应停抑制血管生成直接作用于血管内皮细胞,而肿瘤血管内皮细胞基因型稳定、不易产生耐药性的特点使得反应停成为肾细胞癌治疗的候选药,目前对肾细胞癌治疗的Ⅱ期临床试验正在进行中。
在一项反应停联合IL-2 治疗转移性肾细胞癌的试验中,以低剂量的反应停和联合IL-2 治疗转移性肾细胞癌, 8%的患者有效,15%的患者部分有效,15%的患者病情稳定超过3 个月,显效患者的血清VEGF水平较疾病进展早期或病情无变化的患者要低。