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3 讨论
研究表明，癫痫的发作与中枢神经系统兴奋性氨基酸类与抑制性氨基酸类神经递质的平衡失调密切相关。Glu和GABA是中枢神经系统中最主要的兴奋性与抑制性神经递质,通过抑制和兴奋作用维持着神经元抑制与兴奋的平衡[1]。在癫痫发作过程中，神经元去极化,引起Glu释放增多和(或)摄取减少。细胞外Glu积累过度刺激Glu受体,使钙离子内流,同时伴有钠离子等阳离子内流,造成脑组织痫性放电。钙离子内流形成细胞内钙超载, 钙离子作为第二信使,并激活钙调蛋白依赖白激酶、磷脂酶C等。钙离子的升高还可激活细胞内Ras/Raf/MAPK/ERK途径。可见,NMDA受体(NR)在癫痫发作脑损伤中起关键作用。NR是促离子型谷氨酸受体的一种，由多种亚基组成的异聚体,目前已克隆出的NR亚基有NR1、NR2A-NR2D、NR3A和NR3B [2]。在成年小鼠海马中，NR含有的NR2亚基主要为NR2A和NR2B。NR2B胞内1290-1309位残基是钙调蛋白依赖性蛋白( calcium calmodulin dependent protein kinase II, CaMKⅡ ) 的主要结合位点,在癫痫发作过程中NR2B通过与PSD蛋白的相互作用,影响突触的信号传递。
p-ERK1/2信号转导途径除参与正常的细胞反应外，癫痫的发生过程中也检测到海马中其表达增高。在海细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路还可通过调节突触前膜神经递质的释放而影响神经元的兴奋性。p-ERK1/2信号通路可以磷酸化兴奋性突触前膜的突触体素I，导致谷氨酸释放增加，从而促进癫痫发作和神经元的死亡[3]。根据Abdolrahman S Nateri1, GennadijRaivich等人报道，p-ERK1/2可使eIF4E因子从而增加NMDA2B蛋白表达水平并且使cAMP反应性元件结合蛋白(CREB)磷酸化并且参与调节转录使EphrinB2增加。而EphrinB2表达增多导致NR2B磷酸化，二者共同作用最终使癫痫发作程度加重[4]。ERK通路还可能通过影响苔藓纤维重组、胶质细胞增生、突触重塑的机制参与癫痫的发病。
【参考文献】
[1] Treiman DM1GABAergic mechanisms in epilepsy[J]. Epilepsia ,2001 ,42 (Suppl 3) :8 - 12.
[2] Went hold RJ , Prybylowski K, Standley S , et al . Trafficking of NMDA receptors[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol ,2003 ,43 :3352358医.学全.在.线网站www.lindalemus.com.
[3] YamagataY,JovanvicJN,Czernik AJ,et al. Bidirectional Changes in Synapsin I Phosphorylation at MAPKinase-dependent Sites by Acute Neuronal Excitation in Vivo[J]. Neurochem,2002,80(5):835-842.
[4] Abdolrahman S Nateri, Gennadij Raivich. ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity [J]. The EMBO ,2007,26: 4891-4901.
