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基础医学:拉斯克奖得主Thomas Südhof教授
神经突触是神经元信息传递的关键结构，当神经兴奋时，神经电活动传递到突触前膜，导致细胞外钙离子经过离子通道扩散到细胞内，钙离子和蛋白synaptotagmin是突触囊泡释放的开关，囊泡释放涉及到囊泡和细胞膜的融合，这个融合过程是神经递质释放的重要过程。今年的拉斯克奖就是给了研究这个重要过程分子机制的工作。
但我们感觉、思考或活动的时候，大脑内的神经元之间必须进行通讯联系。神经元之间通讯发生在一个被称为突触的部位，突触是神经元之间的特殊连接结构。通过突触，神经元可以在微秒时间尺度内进行信息交换。当神经元被激活时，突触前神经释放化学递质，递质经过突触间隙扩散到突触后细胞膜，和细胞受体结合并产生作用。Thomas Südhof实验室研究大脑内突触如何形成，他们的特殊性质，如何在此基础上进行信息交换。大量证据表明，突触联系障碍发生在早老性痴呆和自闭症等有重要疾病脑内。该实验室的兴趣包括理解导致这些疾病的分子机制，包括两个主要的研究方向。一个方向是理解突触形成机制，因不同联系目标神经元形成特异类型的突触，并表现出不同的生理学特性，Südhof实验室关注细胞粘附分子，特别是形成神经突触必须的neurexins和neuroligins。他们希望理解这些分子如何和细胞内外分子相互结合并形成突触结构，以及产生相应功能。在精神分裂症和孤独者患者发现neurexins和neuroligins存在突变。提示这些患者存在突触传递障碍。为研究这些分子和这些疾病的关系，他们使用各类基因修饰模型，观察这些动物的行为学和电生理学改变。第二个方向是理解信息如何在突触之间快速启动和精确控制的机制。过去20多年的研究发现，当突触前细胞内游离钙离子和一种蛋白synaptotagmin结合，导致突触囊泡和细胞膜融合，神经递质释放。Südhof 实验室主要希望阐述这一融合过程，或者说钙离子和synaptotagmin结合是如何调节突触囊泡融合的过程。也希望了解疾病情况下这一过程发生异常的原因，以寻找治疗这些疾病的手段。
Thomas C. Südhof在德国马普研究所生物物理化学专业攻读博士学位期间，从事神经递质释放机制的研究。Südhof描述了可释放肾上腺素、去甲肾上腺素、内啡肽的肾上腺髓质内嗜铬细胞的结构和功能。受到交感神经支配，肾上腺髓质细胞在动物面对威胁时启动战斗或逃跑行为医.学全.在.线网站www.lindalemus.com。
1983年，Südhof教授完成博士论文后到得克萨斯西南医学中心分子遗传室开始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授的指导下，从事低密度脂蛋白（LDL)受体的克隆，并解释了该受体的胆固醇转录调节作用。肝脏内LDL受体非常丰富，特异性结合血液种的胆固醇和低密度脂蛋白，肝细胞随后摄取胆固醇和低密度脂蛋白，发挥清除血液胆固醇的作用。这一过程是血液胆固醇水平的最重要调节方式，高胆固醇血症患者存在该过程的异常。LDL受体功能也解释了受体介导的细胞内吞效应，目前已经证明是一种普遍细胞过程。他的两位导师Goldstein 和 Brown正是因为这一发现获得1985年度生理医学诺贝尔奖。
完成博士后训练后不久，Thomas Südhof教授在德克萨斯西南医学中心分子拥有了自己的实验室，开始阶段和两位导师继续合作，并帮助确定了LDL基因中负责产生甾醇介导终产物的序列，这一序列就是甾醇调节序列，直接参与调节甾醇生物合成的调节。甾醇是一类非常重要的生物分子，如人体内的胆固醇和甾体激素。LDL受体和功能甾醇调节序列的发现是导致他汀类药物发现的重要前提，2008年他汀类药物是国际上最畅销的药物。
Thomas Südhof教授独立开展研究后的独特贡献是关于神经突触前膜研究。他开始关注该领域的时候，大量神经科学研究围绕突触前膜的学习记忆功能开展。在德克萨斯西南医学中心21年德工作中，Thomas Südhof教授最大的贡献是阐述了神经递质释放的分子机制和突触前膜的可塑性。他发现了突触结合蛋白（synaptotagmins)，以及这些蛋白在神经递质释放调节中的作用。突触结合蛋白是存在于突触囊泡的膜蛋白，作为钙离子的感受器，可以启动突触囊泡的融合和神经递质释放。当神经兴奋时，神经末梢周围细胞外钙离子可以扩散到细胞内，引起细胞内游离钙离子浓度增加，钙离子和突触结合蛋白的游离区结合，和其他具有调节功能或囊泡融合相关蛋白如SNARE 复合体相互作用，促进快速或慢速的神经递质释放。
可溶性蛋白RIMs和Muncs也是Thomas Südhof教授发现的，这些蛋白是囊泡和细胞膜融合的辅助分子，对突触的可塑性也十分重要。此外，他对参与囊泡结合、融合、递质释放有关的多种蛋白功能的研究多有贡献。包括SNARE复合体的成员、囊泡膜上的小突触泡蛋白、细胞膜上的突触融合蛋白和SNAP-25等。他证明了破伤风菌和肉毒杆菌毒素通过选择性切断突触小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突触前膜的融合。
最近Südhof教授主要开展突触形成和突触连接维持方面的研究。他发现突触前膜的细胞粘附因子neurexins和突触后膜的细胞粘附因子neuroligins可以跨突触间隙形成蛋白桥结构。neurexins 和neuroligins的多样性可让神经元之间形成特异的突触连接。他发现在遗传性孤独症患者有可能因为这些蛋白基因的突变。
现在Südhof教授在斯坦福大学继续开展突触前膜的相关研究。但neurexins 和neuroligins在形成突触联系中的具体作用机制、转录调控方式等仍没有阐明。他的众多研究不仅对科学家理解突触联系的过程，而且对深入理解某些重要疾病如痴呆、精神分裂症和孤独症的发病原因有重要帮助。目前他正在和霍华德休斯医学研究所合作开展建立这些基因敲除动物模型的研究。
