 |
 |
1 环氧化酶-2及其抑制剂
COX-2是一种催化致炎物质地诺前列酮合成的重要限速酶，在体内呈诱导性表达。在生理状态下，除巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞、上皮细胞和内皮细胞以及关节滑膜、肾小球致密斑和大脑的某些区域外，多数组织不表达COX-2。当受到炎症性细胞因子、生长因子和内毒素以及某些有丝分裂原的刺激时，COX-2的表达水平显著增强[1]。COX-2过度表达可导致地诺前列酮的合成增加，进而促进许多肿瘤的形成。另外，高水平的地诺前列酮可促进血管生成，促进上皮细胞增殖，抑制免疫监视和直接的肿瘤刺激作用，对多种癌细胞的增殖、侵袭、转移和免疫逃避具有促进作用。为此，一些选择性COX-2抑制剂如塞来昔布和罗非昔布等应运而生，其抗肿瘤特性在体内和体外试验中已初步得到证实。COX-2主要的抗肿瘤机制可能与抑制地诺前列酮的合成有关，通过抑制地诺前列酮的合成诱导细胞程序性死亡，抑制恶性肿瘤的增殖，阻止肿瘤细胞的侵袭和迁移。过表达的COX-2广泛参与了炎症和肿瘤的发生过程。
2 环氧化酶-2与肿瘤侵袭
2.1 环氧化酶-2促进肿瘤细胞的侵袭
COX-2的高表达与肺癌、乳腺癌、食管癌和口腔癌等有关。COX-2在正常的上皮组织中极少表达，而在肿瘤组织中表达上调[2]。COX-2的诱
导表达不仅是肿瘤形成过程中的早期事件，而且参与肿瘤的晚期发展。研究发现，COX-2的过表达与人类肿瘤细胞的侵袭转移表现型之间具有相关性。当COX-2在肿瘤细胞内持续稳定地过表达时，会增加地诺前列酮的产量，肿瘤细胞变得更具有侵袭性。Masunaga等[3]检测了100例结肠癌标本后发现，COX-2的过表达与以免疫组化标记CD34的毛细血管密度有显著的相关性。研究显示，大量微血管聚集在COX-2表达区域的周围，说明COX-2与肿瘤血管新生有关，其可能机制为COX-2促进地诺前列酮等的合成，继而作用于相关受体，诱导血管内皮生长因子(vascular endo-
thelial growth factor，VEGF)为主的促血管生成因子表达上调，诱导血管新生，促进肿瘤细胞侵袭[4]。
王喜梅等[5]在采用免疫组化法检测67例甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)组织、15例甲状腺腺瘤组织和20例癌旁组织中COX-2及基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)-2的表达时发现，在PTC组织中，COX-2和MMP-2的阳性率均高于甲状腺腺瘤和癌旁正常滤泡组织，而且，COX-2和MMP-2阳性表达与淋巴结转移和细胞侵袭程度呈正相关，COX-2的阳性表达强度与MMP-2的阳性表达强度之间明显正相关。即COX-2和MMP-2两者协同作用促进PTC的恶性发展，而且两者可作为PTC恶化的分子标志。层黏蛋白-5是一种与细胞迁移和浸润相关的细胞外基质蛋白，在许多恶性肿瘤中均有表达。NiKi等[6]在研究102例直径小于2 cm的早期肺腺癌的病理组织过程中发现，COX-2与层黏蛋白-5的表达水平明显相关，在肺癌的侵袭前缘，两者共同表达最为显著。CD44是细胞表面的玻璃酸酶受体，在恶性肿瘤的转移起始过程中发挥重要作用。在肺腺癌细胞和鳞状细胞癌细胞中，COX-2过度表达和地诺前列酮水平增加的同时伴随着CD44的表达增高和细胞侵袭力的增强，这一过程由前列腺素E受体亚型EP4介导。COX-2可通过地诺前列酮经由EP4受体信号转导途径上调CD44的表达和肿瘤细胞的侵袭能力，CD44还有诱导MMP聚集和活化的作用，协同促进肿瘤的侵袭。
2.2 环氧化酶-2促进肿瘤侵袭的机制
