在目前国内外的研究中[89],主要通过两条途径来提高局部或血脂联素水平。第一是注射外源性脂联素。为达到稳定的血浓度,需要注射泵持续的注入,无论从经济性和便利性,该方法都不适用于今后临床应用。第二是转基因治疗。以腺病毒或腺相关病毒(adeno associated virus, AAV)为载体。腺相关病毒载体因具有转染效率高、表达稳定、表达持续时间长,致病性、免疫原性低和基因定点整合等优点而倍受瞩目[8]。因此,本实验采用腺相关病毒为载体。
本实验通过注射rAAV2/1Acrp30后,主动脉处炎症因子的中枢调节者NFκB的表达下降,炎症因子ICAM1、VCAM1的水平下降。已有研究表明脂联素可以抑制血管内皮细胞炎症及单核细胞对内皮的黏附,具有抗内皮细胞炎症反应的作用。脂联素的缺乏导致了血管内皮功能紊乱及其白细胞对内皮黏附增加的炎症状态。在动脉粥样硬化的早期,内皮细胞可被炎症因子包括肿瘤坏死因子(TNFα)激活,激活的TNFα能使人类主动脉内皮细胞(HAECs)表面的黏附分子如:VCAM1、E选择素、ICAM1表达增多,从而促进人类单核细胞系THP1粘附到HAECs。但是,TNFα的这个作用能被脂联素呈剂量依赖性抑制,进一步研究发现脂联素与HAECs 呈特异性结合,而不影响HAEC上TNFα受体的数量,脂联素呈剂量依赖性增加HAEC中cAMP的聚集,从而抑制TNFα介导的NFκB的抑制分子(IκBα)的快速磷酸化与降解及接下来的NFκB的活化。因此,可知脂联素可能通过cAMP蛋白激酶通道抑制内皮细胞的NFκB信号传递通路,抑制内皮细胞粘附分子的表达和单核细胞与内皮细胞的粘附,从而调控内皮细胞的炎症反应[1012],而发挥作用的具体机制和信号通路还有待进一步的研究。
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